Primera terapia génica intratecal AAV — Dirigida a la GAN ultra rara

La Neuropatía Axonal Gigante (GAN) es una enfermedad pediátrica devastadora caracterizada por la degeneración de los nervios tanto periféricos como centrales debido a una mutación en el gen GAN, lo que provoca una deficiencia en la proteína Gigaxonina. Con una prevalencia mundial de aproximadamente 50 familias, y sin tratamientos aprobados por la FDA, el manejo actual se limita a cuidados de apoyo como fisioterapia y dispositivos de asistencia. Investigadores del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), dirigidos por el Dr. Carsten Bönnemann, han estado llevando a cabo un ensayo clínico de terapia génica en humanos (NCT02362438) desde 2015, utilizando un vector AAV9 autocorriente (scAAV9/JeT-GAN) administrado por vía intratecal para suplementar la Gigaxonina. Este ensayo ha establecido un precedente para la administración intratecal de AAV en humanos, con implicaciones que se extienden más allá de GAN al campo más amplio de las terapias génicas para trastornos neurológicos raros.

MFM-32 Reversión de la pendiente observada en 1.8×10¹⁴ vg

Un total de 14 GAN pacientes (64% mujeres), de edad 6-14 años, se asignaron a cuatro cohortes de escalada de dosis que iban desde 3.5×10¹³ hasta 3.5×10¹⁴ vg y recibieron una única inyección intratecal. En la medida del desenlace principal, la puntuación de la medición de la función motora (MFM-32), el grupo de dosis de 1.8×10¹⁴ vg mostró una reversión del descenso anual previo al tratamiento de -7.17% a un aumento de +5.32%, cumpliendo con el umbral de eficacia preespecificado 95% (probabilidad posterior 99%). El potencial de acción del nervio sensorial (SNAP) mostró una recuperación inesperada en 6 de 14 pacientes (43%), y las biopsias nerviosas revelaron un aumento de la densidad de los cúmulos regenerativos de 3- a 48- veces en 8 pacientes, proporcionando evidencia biológica de la regeneración del nervio periférico. Se han recopilado datos a largo plazo con una mediana de seguimiento de 68.7 meses (hasta 90.5 meses), y se presentó una actualización sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de 72 meses en la conferencia MDA 2026.

Seguridad — Un SAE relacionado con el tratamiento, sin observación de respuesta de células T anti-transgén.

De un total de 682 eventos adversos, 129 se consideraron potencialmente relacionados con el tratamiento y, entre 48 eventos adversos graves (SAEs), solo un caso de fiebre en el grupo de dosis más alta (3.5×10¹⁴ vg) se consideró relacionado con el tratamiento. Dos muertes (neumonía por aspiración 8 meses después de la administración, insuficiencia respiratoria 60 meses) se atribuyeron a la progresión de la enfermedad. Se observó pleocitosis asintomática en 93% (13/14) de los participantes, pero se resolvió en un año, y no se observó respuesta de células T anti-transgén, lo que respalda firmemente la seguridad inmunológica de la plataforma intratecal AAV9. El conjunto de datos completo se publicó en NEJM (390(12):1092-1104, DOI:10.1056/NEJMoa2307952) en marzo de 2024, tras la revisión por pares.

Sin socio comercial — Retirada de Taysha, NIH como único patrocinador, expansión de la plataforma en curso

Taysha Gene Therapies (TSHA) había planeado comercializar TSHA-120, la cual se basa en el mismo vector, pero interrumpió el desarrollo y devolvió el IND a NINDS tras determinar que el diseño de doble ciego y controlado por placebo requerido por la FDA no era factible en la población de pacientes ultra-raros. Astellas Pharma, que poseía derechos de cooptación, también renunció a su licencia, dejando sin patrocinador comercial en la actualidad. Sin embargo, la plataforma de administración intratecal de AAV9, validada en este ensayo, ya se está expandiendo a múltiples ensayos clínicos de seguimiento para la enfermedad de Batten (CLN1/5/7), el síndrome de Rett y la gangliosidosis GM2, y también se está registrando un ensayo clínico (NCT07543991) para la administración intratecal de scAAV9/JeT-GAN en ClinicalTrials.gov, demostrando la diversificación de la vía de administración. Se proyecta que el mercado terapéutico de GAN crezca de aproximadamente $126.4 millones en 2025 a $186.3 millones en 2032 (CAGR de 5.7%), y la plataforma de administración intratecal de AAV9 validada sigue siendo un activo estratégicamente valioso para la adquisición o concesión de licencias por parte de empresas biotecnológicas especializadas en enfermedades raras o grandes empresas farmacéuticas, con un valor de plataforma que supera las ventas de la indicación individual.