Ensayo de Fase 2 concluido sin respuestas objetivas

SpringWorks Therapeutics (anteriormente NASDAQ:SWTX) completó un ensayo de fase 2, de brazo único y abierto (NCT05348356) con Ogsiveo (nirogacestat) en pacientes con tumores de células de la granulosa ovárica de tipo adulto recurrentes/refractarios (OvGCT). Un total de 53 pacientes en 16 centros en los EE. UU. y Polonia recibieron 150 mg de nirogacestat dos veces al día. La mediana de líneas de terapia sistémica previa fue de cinco, con un rango de una a trece. Si bien la carga tumoral disminuyó en 16 pacientes (30%), no se observaron respuestas completas o parciales confirmadas según los criterios RECIST 1.1, lo que resultó en una tasa de respuesta objetiva 0% (ORR), el criterio de valoración principal. Los resultados indican limitaciones claras de eficacia para un enfoque de monoterapia centrado en la reducción del tumor.

Señales de estabilización de la enfermedad con durabilidad limitada

Treinta y un pacientes (58%) lograron enfermedad estable (SD) durante al menos siete semanas, y 11 pacientes (21%) lograron supervivencia libre de progresión a los seis meses (PFS6). Sin embargo, 18 pacientes (34%) fueron evaluados con enfermedad progresiva, y la mediana de la duración del tratamiento fue de solo 3.7 meses, lo que sugiere que SD por sí solo es insuficiente para establecer utilidad clínica. Aunque la población inscrita contaba con pacientes con tratamiento previo intensivo, los ensayos posteriores para la aprobación regulatoria necesitarían demostrar respuestas objetivas o mejoras en la supervivencia libre de progresión en comparación con un grupo de control. Estos datos son de naturaleza más exploratoria, lo que probablemente incitará a una reevaluación de las estrategias de combinación y la selección de pacientes en lugar de vías regulatorias inmediatas.

Señales biológicas dirigidas a NOTCH

Ogsiveo es una pequeña molécula oral que inhibe de forma selectiva y no competitiva la gamma-secretasa para bloquear la señalización de NOTCH. Entre los pacientes con 46 que disponían de datos de secuenciación de próxima generación, los tres pacientes con mutaciones activadoras de NOTCH1 lograron PFS6, pero no se identificaron mutaciones comunes entre los ocho PFS6 respondedores restantes. Con solo tres muestras, esto es insuficiente para establecer diagnósticos acompañantes o biomarcadores predictivos, lo que sugiere la necesidad de una cohorte estratificada prospectivamente dirigida a pacientes con mutación en NOTCH1. Por el contrario, el análisis de múltiples vías de supervivencia proporciona una base biológica para combinar nirogacestat con terapia hormonal u otros tratamientos dirigidos, en lugar de ampliar su uso como monoterapia.

Panorama competitivo, potencial de mercado y contexto regulatorio

Para el OvGCT recurrente, las opciones de tratamiento más allá de la resección del tumor incluyen el régimen de quimioterapia BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino), el inhibidor de la aromatasa Arimidex (anastrozol, dirigido a la síntesis de estrógeno) y el Avastin de Roche (bevacizumab, dirigido a VEGF-A). En comparación con el 16.7% ORR reportado en los ensayos de monoterapia con bevacizumab, el 0% ORR de nirogacestat parece menos competitivo. Se proyecta que el mercado global de tratamiento para el cáncer de ovario crezca de $3.8999 mil millones en 2024 a $5.6546 mil millones para 2030, pero el potencial comercial para la histología rara de OvGCT sigue siendo limitado. Ogsiveo es un producto comercializado aprobado por la FDA el 27 de noviembre de 2023, y por la EU el 14 de agosto de 2025, para tumores desmoides progresivos, pero no está aprobado para OvGCT. SpringWorks fue adquirida por Merck KGaA el 1 de julio de 2025.