Dirigirse a células cancerosas deficientes en ARID1A mediante un mecanismo de letalidad sintética

El ensayo clínico de Fase 1b que combina tuvusertib (M1774) de Merck KGaA y ZEN-3694 de Zenith Epigenetics es un enfoque innovador que se dirige a ARID1A, un gen supresor de tumores, para inducir letalidad sintética. Tuvusertib, un inhibidor de ATR (Ataxia Telangiectasia y Rad3-related), estimula el estrés de replicación, mientras que ZEN-3694, un inhibidor de BET (Bromodominio y Extremo Terminal), bloquea la expresión de oncogenes, desactivando eficazmente las vías de reparación de DNA en las células cancerosas. Las células de cáncer de ovario y endometrio, que ya presentan altos niveles de inestabilidad genética debido a deficiencias génicas, no pueden soportar esta inhibición enzimática dual y experimentan la muerte celular. Esta terapia tiene el potencial de dirigirse selectivamente a las células cancerosas preservando las células normales, lo que la convierte en una potente alternativa de próxima generación con efectos secundarios mínimos.

Abordar la alta necesidad insatisfecha en los cánceres de ovario y endometrio

Los pacientes con cánceres de ovario y endometrio recurrentes tienen opciones de tratamiento extremadamente limitadas cuando desarrollan resistencia a la quimioterapia basada en platino. Se estima que el mercado de terapias para el cáncer de ovario alcanzará aproximadamente entre USD 2.5 mil millones y 4 mil millones para 2025, y el mercado de fármacos para el cáncer de endometrio es también de USD 266 millones, lo que representa un área de alto crecimiento con necesidades significativas insatisfechas. En particular, aproximadamente 50% de los pacientes con carcinoma de células claras de ovario presentan mutaciones ARID1A, pero actualmente no existen terapias en el mercado que se dirijan directamente a esta mutación. Por lo tanto, este ensayo de combinación tiene el potencial de ser un avance decisivo, proporcionando una solución completamente nueva de medicina de precisión para los pacientes que han fallado al tratamiento estándar.

Creación de un ecosistema conjunto entre empresas farmacéuticas y biotecnológicas globales

Este ensayo de Fase 1b (NRG-GY031) está dirigido por NRG Oncology, un grupo cooperativo clínico del National Cancer Institute (NCI). Merck KGaA y Zenith Epigenetics aportan cada una sus activos principales de su cartera y participan como parte de una asociación público-privada en un ensayo clínico financiado a nivel nacional. Aunque no hay pagos iniciales ni pagos por hitos, se trata de una colaboración puramente clínica, lo que brinda a ambas empresas la oportunidad de reducir los costes de desarrollo temprano y validar rápidamente la eficacia. Para Zenith, una empresa privada, esta se considera una asociación estratégica modelo que le permite compartir la experiencia clínica de Merck y aumentar el valor de su nuevo fármaco.

Garantizar una estrategia de combinación única en comparación con las líneas de desarrollo competidoras

En el campo de los inhibidores de ATR, el ceralasertib de AstraZeneca (AZD6738) y el elimusertib de Bayer (BAY1895344) se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Sin embargo, estos se están probando principalmente en combinación con inhibidores de PARP o inhibidores de puntos de control inmunitario, mientras que la terapia de combinación de Merck y Zenith es única en cuanto a que combina un inhibidor de BET para atacar simultáneamente los mecanismos epigenéticos y la reparación del daño por DNA. El diseño clínico basado en biomarcadores (Parte II), que analiza el estado de mutación de ARID1A durante la selección de pacientes, puede aumentar el valor de mercado de los diagnósticos complementarios. Si se demuestran con éxito la seguridad y la dosis óptima en el ensayo de Fase 1b, se espera obtener una fuerte ventaja competitiva en el campo del tratamiento del cáncer ginecológico, que presenta altas barreras de entrada.