Fase 3 El ensayo fracasa en un entorno de estándar de atención moderno

AstraZeneca (AZN) y Ionis Pharmaceuticals (IONS)’s Wainua·Wainzua (eplontersen) es un oligonucleótido antisentido conjugado con un ligando (LICA-ASO) que inhibe la transtiretina (TTR) producción. En el CARDIO-Fase de TTransform 3 juicio que involucra 1,432 pacientes con ATTR miocardiopatía (ATTR-CM) a través de 130 sitios en 20 países, 45mg se administró cada cuatro semanas, pero no se alcanzó el criterio de valoración compuesto principal de muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares recurrentes hasta la semana 140. En el grupo eplontersen, 381 los eventos ocurrieron en 210 pacientes, en comparación con 392 eventos en 231 pacientes en el grupo placebo, con tasas de eventos de 29% y 32%, respectivamente, al no demostrar superioridad estadística.

Fallo principal: eficacia limitada del complemento en combinación

Al momento de la inscripción, 57% de los pacientes en cada grupo ya estaban tomando TTR estabilizadores como el tafamidis, y un adicional 24% se iniciaron durante el ensayo, lo que resultó en 81% exposición general a los estabilizadores. No se observó efecto de tratamiento en los pacientes que recibieron estabilizadores, mientras que se vio una reducción nominalmente significativa de los eventos en el subgrupo preespecificado que no utilizaba estabilizadores al inicio. Esto resalta que el cuello de botella comercial para los silenciadores génicos dirigidos a TTR la producción radica en el beneficio incremental limitado cuando se añade a las terapias existentes, como Vyndamax·Vyndaqel (tafamidis) de Pfizer o BridgeBio Pharma (BBIO)’s Attruby (acoramidis). Los amplios criterios de inclusión de pacientes y la mejora en el manejo de la insuficiencia cardíaca durante el período del ensayo también redujeron la diferencia entre los grupos de tratamiento.

Panorama competitivo con productos aprobados

Eplontersen fue aprobado por la FDA de los EE. UU. para la polineuropatía ATTR hereditaria en adultos (ATTRv-PN) el 21 de diciembre de 2023, pero este resultado debilita significativamente su vía regulatoria para la expansión hacia la indicación ATTR-CM. El mercado ATTR-CM ya está disputado por el estabilizador tafamidis de Pfizer TTR, el estabilizador acoramidis de BridgeBio y el siRNA dirigido a TTR Amvuttra (vutrisiran) de Alnylam Pharmaceuticals (ALNY). Amvuttra, que recibió la aprobación de la FDA el 20 de marzo de 2025, tras el éxito en el ensayo de fase 3 HELIOS-B, tuvo una tasa de uso de estabilizador de 53%, inferior a la de 81% en el ensayo CARDIO-TTRansform. Por lo tanto, este resultado subraya que los resultados de la terapia RNA están más influenciados por la proporción de pacientes tratados con terapia combinada y el momento del inicio del tratamiento que por la simple superioridad del fármaco.

Impacto en el mercado y en la cartera de productos

La población mundial de pacientes con ATTR-CM se estima en aproximadamente 300,000 a 500,000, y BridgeBio proyecta que los ingresos del mercado de tratamiento para ATTR alcanzarán alrededor de USD 9 mil millones en 2025 y USD 15–20 mil millones en el pico de mercado a largo plazo. La franquicia de tafamidis de Pfizer registró USD 5.45 mil millones en 2024, y Amvuttra alcanzó USD 1.9 mil millones en el primer semestre de 2026, demostrando la profundidad comercial del mercado. El contratiempo de Eplontersen fortalece la posición defensiva de los tres productos ya aprobados y puede presionar al siguiente candidato de Fase 3 de Alnylam, nucresiran, que permite la combinación con estabilizadores, a reconsiderar su diseño de ensayo. Los depletores de amiloide TTR en desarrollo por AstraZeneca, Novo Nordisk (NVO) y Attralus, que se dirigen a los depósitos de amiloide existentes en lugar de a la nueva deposición, están emergiendo como un eje terapéutico diferenciador.