Primer paso para un nuevo inhibidor de puntos de control inmunitario dirigido a IL4I1

Merck & Co. (MRK) ha completado oficialmente el ensayo de Fase 1 (NCT05594043) de MK-6598, un nuevo candidato de inmuno-oncología con un mecanismo de acción único. MK-6598 es un compuesto de molécula pequeña que inhibe selectivamente IL4I1 (gen inducido por Interleucina-4 1), una enzima sobreexpresada en las células inmunitarias y el microambiente tumoral (TME), que suprime la actividad de las células T. Actualmente en las primeras etapas de desarrollo sin aprobaciones o revisiones previas por parte de organismos reguladores como la FDA, este ensayo de Fase 1 tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MK-6598 como agente único y en combinación con pembrolizumab (Keytruda), el inhibidor de puntos de control inmunitario existente de Merck, en pacientes con tumores sólidos avanzados. La industria tenía altas expectativas de que este nuevo inhibidor de puntos de control inmunitario metabólico pudiera superar las limitaciones de las inmunoterapias existentes.

La fase 1 del ensayo supera la prueba de seguridad, pero la terapia combinada se acerca al umbral de toxicidad

En este ensayo, se evaluó MK-6598 en dosis que oscilaban entre 50mg y 500mg, administradas por vía oral una vez al día. El brazo de agente único demostró un perfil de seguridad favorable sin que se observaran toxicidades limitantes de la dosis (DLTs). Sin embargo, el brazo de combinación con pembrolizumab reportó tres DLTs, lo que sugiere la necesidad de un seguimiento cuidadoso en futuros estudios de terapia combinada. Esto se debe probablemente a la activación inmunitaria sistémica que puede ocurrir cuando se inhibe IL4I1, el objetivo del fármaco, combinada con los efectos de potenciación inmunitaria del pembrolizumab. Aunque se plantearon algunas preocupaciones de seguridad, el hecho de que se identificara un rango de dosificación adecuado para la mayoría de los pacientes con tumores sólidos es un avance positivo.

La eficacia antitumoral limitada no cumple con las expectativas

A pesar de las expectativas de la comunidad académica y de la inversora, los datos preliminares de eficacia presentados en AACR 2025 indicaron que el efecto inhibidor del tumor de MK-6598 fue menor de lo esperado. En ambos brazos, el de monoterapia y el de terapia combinada, la mayoría de los pacientes no mostraron un beneficio clínico significativo y la eficacia general siguió siendo limitada. Cabe destacar que un paciente con cáncer endometrial con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos (dMMR), que previamente había fallado al tratamiento con Keytruda, mostró una respuesta parcial (PR, lo que sugiere fuertemente la necesidad de una futura selección de pacientes basada en biomarcadores específicos. Esto resalta la lección científica de que inhibir IL4I1 por sí solo puede no ser suficiente para controlar completamente los complejos mecanismos de evasión inmunitaria de los tumores.

Implicaciones estratégicas para superar la resistencia a la inmunoterapia en el mercado

Actualmente, se estima que el mercado mundial de la inmunoterapia contra el cáncer tiene un valor aproximado de $136 mil millones, y numerosas empresas farmacéuticas globales compiten para superar la resistencia a los inhibidores de PD-1 como Keytruda. Al igual que ocurrió con el pasado fracaso clínico de epacadostat, un inhibidor de IDO1, el desarrollo de terapias que regulan el metabolismo de los aminoácidos tumorales ha enfrentado numerosos desafíos. Los resultados de la Fase 1 de Merck también reafirman que, en lugar de ser una terapia de un solo agente, este compuesto necesita ser rediseñado para una terapia de combinación y dirigido a una población de pacientes más estrecha para superar el microambiente inmunosupresor. En el futuro, es probable que Merck ajuste la velocidad de desarrollo de este compuesto o revise su estrategia de cartera centrándose en poblaciones de pacientes específicas como dMMR.