Ensayo confirmatorio dirigido a mutaciones raras de EGFR

Shanghai Allist Pharmaceuticals (688578.SS) está llevando a cabo un ensayo de Fase 3 (NCT06956001) de mesilato de furmonertinib (Ivesa, una marca china) en pacientes 300 con cáncer de pulmón no microcítico avanzado y sin tratamiento previo (NSCLC). El ensayo se centra en pacientes con mutaciones de compresión P-loop/αC-helix (PACC) o mutaciones del exón 21 L861Q en la proteína EGFR. El estudio es un ensayo aleatorizado y abierto que compara furmonertinib 240mg una vez al día con pemetrexed/cisplatino o carboplatino como tratamiento de primera línea. Comenzó el 19 de noviembre de 2024, y se espera la finalización primaria en diciembre de 2027 y la finalización global en julio de 2028.

Los datos previos respaldan la selección de la dosis de 240mg

La furmonertinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación (TKI) diseñado para inhibir irreversiblemente el receptor del factor de crecimiento epidérmico mutante (EGFR) y penetrar en el sistema nervioso central. En un ensayo previo de Fase 1b (FURTHER), la tasa de respuesta objetiva confirmada (ORR) en pacientes PACC sin tratamiento previo, según la evaluación de un comité de revisión independiente, fue 68.2% en el grupo 240mg y 43.5% en el grupo 160mg. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) en el grupo 240mg fue de 16.0 meses. Esta diferencia relacionada con la dosis condujo a la selección de 240mg en el ensayo de Fase 3 y tiene como objetivo demostrar la superioridad en comparación con la quimioterapia. La estratificación para metástasis cerebral tiene la intención de evaluar si el control de la enfermedad intracraneal es un diferenciador clínicamente significativo.

Competencia con los tratamientos existentes

Para las principales mutaciones no canónicas de EGFR, incluyendo L861Q, se recomiendan como tratamientos Gilotrif (afatinib, un inhibidor de EGFR/HER2/HER4) de Boehringer Ingelheim y Tagrisso (osimertinib, un inhibidor de EGFR mutante) de AstraZeneca (AZN). En la reunión 2026 ASCO, la mediana de PFS en pacientes con mutaciones no canónicas fue de 10.6 meses para afatinib y 9.4 meses para osimertinib. Rybrevant (amivantamab, un anticuerpo biespecífico EGFR/MET) de Johnson & Johnson (JNJ) y la combinación de Lazcluze (lazertinib, un EGFR TKI) también son competidores clínicos. Por lo tanto, este ensayo de Fase 3 requiere demostrar no solo la superioridad frente a la quimioterapia basada en platino, que tiene una eficacia limitada, sino también la competitividad indirecta frente a las terapias dirigidas a EGFR ya prescritas. El hecho de que PACC represente aproximadamente el 12% de todas las mutaciones de EGFR sugiere que la selección de pacientes basada en la estructura podría expandirse hacia un nicho comercialmente viable.

Ampliación de las indicaciones del activo aprobado

Ivesa fue aprobado por primera vez en China en marzo 2021 como terapia posterior para EGFR avanzado con T790M-positivo NSCLC y, en el 28 de junio de 2022, su aprobación se amplió para incluir el tratamiento de primera línea para pacientes con deleciones de exón 19 o mutaciones L858R. Sin embargo, la indicación PACC/L861Q se encuentra actualmente en desarrollo de Fase 3 y no ha sido aprobada por la FDA, EMA o PMDA. la FDA otorgó la Designación de Terapia Innovadora el 30 de octubre, 2023, para un programa de tratamiento de primera línea independiente para mutaciones de inserción de exón 20, pero esto no implica la aprobación de la indicación PACC/L861Q. Dado que el Tagrisso de AstraZeneca generó aproximadamente $6.6 mil millones en ventas en 2024, el éxito en mutaciones raras podría segmentar aún más el gran mercado de EGFR y extender el ciclo de vida del producto aprobado de Allist.