National Cancer Institute (NCI) lanza ensayo clínico de fase 1 para terapia personalizada de TCR-T dirigida a neoplasias hematológicas con mutación en TP53/RAS
Un nuevo desafío para los cánceres hematológicos con mutaciones en TP53 y RAS
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha iniciado un ensayo clínico de Fase 1 (NCT06904066) para una terapia personalizada TCR-T dirigida al gen supresor de tumores TP53 y a las mutaciones de Ras (NRAS, KRAS, HRAS). Las mutaciones en TP53 y RAS se consideran genes "no tratables" y están asociadas con pronósticos extremadamente desfavorables en pacientes con neoplasias hematológicas. Para los pacientes que han fracasado incluso tras el trasplante de células madre hematopoyéticas, la terapia basada en el receptor de las células T (TCR, que se dirige a proteínas intracelulares mutadas) representa un avance en la medicina de precisión.
La industria está observando de cerca para ver si esta terapia puede demostrar una seguridad y eficacia clínica significativas en estos cánceres hematológicos difíciles de tratar, donde existe una gran necesidad médica insatisfecha.
Innovación en ingeniería genética para la orientación personalizada de neoantígenos
Este ensayo emplea un método para introducir genes TCR que reconocen los neoepítopos únicos de un paciente en las células T del paciente a través de un vector gamma-retroviral. Se empareja una biblioteca personalizada TCR con el tipo de complejo mayor de histocompatibilidad del paciente (HLA-A02:01, A11:01, etc.) y se modifica genéticamente. Este enfoque supera las limitaciones de las terapias existentes con células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T), que solo se dirigen a proteínas de la superficie celular, al dirigirse a proteínas intracelulares mutadas. Esto supondrá una oportunidad para validar la fiabilidad técnica de las terapias de células inmunitarias de próxima generación basadas en el análisis genómico del cáncer específico del paciente.
Obstáculos técnicos en la fabricación compleja y la terapia combinada
Los pacientes recibirán quimioterapia linfodepletora con ciclofosfamida y fludarabina antes de recibir la infusión de células T. Se coadministra aldesleucina a dosis altas (IL-2) para promover la proliferación celular, pero esto conlleva el riesgo de toxicidades graves como el síndrome de liberación de citocinas (CRS). Además, es necesario abordar el complejo y costoso proceso de fabricación autólogo de extracción y modificación genética de las células T derivadas del paciente. Superar estos obstáculos será clave para la comercialización de la plataforma.
Creación de valor de mercado abordando necesidades insatisfechas
Se proyecta que el mercado global de la leucemia mieloide aguda (AML) crezca hasta los $10.6 mil millones para 2035, y se proyecta que el mercado del síndrome mielodisplásico (MDS) crezca hasta los $11.2 mil millones. Los cánceres hematológicos con mutaciones TP53/RAS representan un gran mercado insatisfecho con pocas opciones de tratamiento eficaces. El éxito de este ensayo demostrará que la tecnología TCR-T puede ser una plataforma terapéutica poderosa no solo para tumores sólidos, sino también para cánceres hematológicos difíciles de tratar. Se espera que esto sea un importante catalizador para que las firmas globales de capital de riesgo (VC) y las compañías farmacéuticas realicen grandes inversiones en carteras de terapias de células inmunitarias de próxima generación.
Verificación de la seguridad a largo plazo y aseguramiento de la competitividad de la plataforma
Los investigadores de NCI planean realizar estudios de seguimiento a largo plazo durante hasta 10 años para monitorear de cerca la seguridad y la persistencia in vivo de las células T modificadas genéticamente. El proceso de identificación de riesgos a largo plazo, como la mutagénesis insercional debido al uso de vectores retrovirales, será un criterio importante para la aprobación regulatoria. Los resultados de este ensayo proporcionarán hitos importantes para el diseño de ensayos clínicos de empresas biotecnológicas globales como Immatics (IMTX) y Adaptimmune (ADAP), que están desarrollando terapias comerciales TCR-T. Asegurar una tecnología de edición genética independiente y un perfil de seguridad será clave para determinar el dominio del mercado en el futuro.
Este ensayo de Fase 1 ofrece una opción de tratamiento innovadora para pacientes con cánceres hematológicos refractarios, quienes actualmente no tienen otras alternativas de tratamiento más allá del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Allo-HSCT), al dirigirse a las mutaciones TP53 y RAS. A corto plazo, asegurará datos de seguridad para la medicina de precisión personalizada utilizando bibliotecas de TCR específicas del paciente y, a medio y largo plazo, servirá como un trampolín para abrir nuevos mercados en los mercados de la leucemia mieloide aguda (AML) y el síndrome mielodisplásico (MDS), los cuales se proyecta que crezcan a $10.6 mil millones y $11.2 mil millones, respectivamente, para 2035. En particular, al superar las limitaciones de las terapias CAR-T existentes y dirigirse a neoantígenos tumorales intracelulares, se espera que tenga un impacto directo en la dirección del desarrollo clínico y el ecosistema de financiación de competidores globales como Immatics (IMTX), Adaptimmune (ADAP) y Affini-T Therapeutics. Además, al establecer estándares de seguridad para terapias génicas mediante observaciones de seguimiento a largo plazo de hasta 10 años, se utilizará como un referente clave para que las empresas biotecnológicas posteriores establezcan las pautas de aprobación de la FDA.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)