Ensayo de biomarcadores dirigido a sarcoma raro

Bristol Myers Squibb (BMY) planea iniciar un ensayo de Fase 1/2 (NCT07549022) en agosto 2026, evaluando navlimetostat (BMS-986504, anteriormente MRTX1719) en pacientes con tumores malignos de la vaina del nervio periférico irresecables (MPNST). El ensayo incluirá a pacientes de 12 años o más con tumores que presenten deficiencia homocigota de MTAP. La resección quirúrgica completa es el tratamiento principal para MPNST, y la quimioterapia basada en doxorrubicina se utiliza para la enfermedad progresiva; sin embargo, no existen terapias dirigidas aprobadas específicamente para MPNST. Este estudio representa un cambio en el paradigma del tratamiento al seleccionar pacientes basándose tanto en la histología como en las vulnerabilidades genómicas.

PRMT5-MTA Estrategia de letalidad sintética

Navlimetostat, un fármaco experimental de molécula pequeña oral sin nombre comercial, es un inhibidor de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5) cooperativa con metiltioadenosina (MTA). En ausencia de MTAP, MTA se acumula dentro de las células, y el fármaco se une selectivamente al complejo PRMT5-MTA, bloqueando la dependencia de supervivencia de las células cancerosas. Un aspecto clave es que está diseñado para mejorar la eficacia terapéutica en comparación con compuestos de generaciones anteriores que inhibían ampliamente PRMT5 en tejidos normales. Una actualización de un ensayo previo de Fase 1/2 (NCT05245500) informó una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 23% y una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 70% en todos los pacientes evaluables con tumores sólidos avanzados, con una mediana de duración de la respuesta de 10.5 meses, lo que sirvió como base clínica para la expansión hacia MPNST.

Validación del valor del activo adquirido

BMS completó la adquisición de Mirati Therapeutics el 23 de enero de 2024, adquiriendo navlimetostat y Krazati (adagrasib, un inhibidor de G12C KRAS). La transacción consiste en $4.8 mil millones en efectivo inicial y derechos de valor contingente (CVRs) de hasta $1 mil millones, para un valor potencial total de $5.8 mil millones. Navlimetostat recibió la designación Fast Track FDA en el tercer trimestre de 2022, pero aún no ha entrado en las etapas de revisión de los comités de aprobación o asesor de la FDA, EMA o PMDA. Este estudio sobre cáncer raro es un programa para demostrar el valor de la gran adquisición mediante la comprobación de la productividad clínica del activo adquirido, con una expansión más allá de una única indicación hacia una gama más amplia de cánceres y progreso regulatorio.

Panorama competitivo y potencial de mercado

Los competidores directos incluyen el AMG 193 de Amgen (AMGN), el vopimetostat (TNG462) de Tango Therapeutics (TNGX), y el AZD3470 de AstraZeneca (AZN), todos los cuales son inhibidores PRMT5 MTA que actúan sobre cánceres con deficiencia de MTAP y se encuentran en fase de desarrollo 1/2. El tratamiento actual para MPNST consiste principalmente en cirugía, radiación y terapia sistémica con doxorrubicina o ifosfamida, lo que convierte la eficacia y la seguridad hematológica en diferenciadores clave para las terapias dirigidas. Se proyecta que el mercado mundial de terapias para el sarcoma crezca de aproximadamente $1.4 mil millones en 2023 a aproximadamente $2.5 mil millones en 2030, y la deficiencia de MTAP se asocia con más de 250,000 casos de cáncer anuales en los Estados Unidos y Europa. Demostrar eficacia en MPNST raros podría fortalecer la misma estrategia de biomarcadores en indicaciones más amplias, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de páncreas y el mesotelioma.