Señales mixtas a pesar de no alcanzar el criterio de valoración principal

NMD Pharma's ignaseclant (NMD670), un inhibidor del canal iónico ClC-1 en desarrollo sin nombre comercial, fue evaluado en 81 pacientes con CMT1 y CMT2 en el ensayo aleatorizado, de doble ciego, de Fase 2a SYNAPSE-CMT. La prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) en el Día 21 no mostró una diferencia significativa en comparación con el placebo, sin lograr alcanzar el criterio de valoración principal preespecificado. Sin embargo, la fuerza de agarre mejoró con p=0.02 en el Día 21 y p<0.01 en el Día 28, y también se observaron señales en la Medida de Resultado Funcional CMT (CMT-FOM) y en los resultados comunicados por los pacientes, lo que sugiere el potencial de mecanismos que mejoran la capacidad de respuesta muscular en lugar de una reparación nerviosa directa.

El diseño del ensayo define el valor del activo

CMT es causado por más de 1,000 mutaciones en más de 80 genes y afecta aproximadamente a 1 en 2,500 personas a nivel mundial; sin embargo, actualmente no existen terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas por FDA. El cuidado estándar sigue limitándose a la fisioterapia, ortesis y ayudas para la movilidad, lo que hace que las herramientas que capturan la función de la mano y los cambios en la vida diaria sean más relevantes que las evaluaciones 6MWT a corto plazo. Los resultados de ignaseclant indican la necesidad de reevaluar las poblaciones de pacientes, la duración del tratamiento y los criterios de valoración principales en futuros ensayos. La publicación de resultados detallados revisados por pares será el siguiente paso crítico para evaluar la reproducibilidad y las vías de desarrollo.

Cambios en el liderazgo tras los fracasos de los principales candidatos

El PXT3003 de Pharnext, una combinación de baclofeno, clorhidrato de naltrona y sorbitol dirigida a la sobreexpresión de PMP22 en CMT1A, no logró mejorar la movilidad funcional en la Fase 3, lo que llevó a la liquidación forzosa de la empresa en agosto de 2024. El govorestat (AT-007) de Applied Therapeutics, un inhibidor de la aldosa reductasa para CMT-SORD, no alcanzó sus criterios de valoración principales de marcha y carrera de 12 meses y 10 metros en la Fase 3 y fue adquirido por Cycle Pharmaceuticals en noviembre de 2024 tras un NDA suplemento para la galactosemia clásica. Los ensayos clínicos se detuvieron en abril de 2026. Estos fracasos repetidos resaltan cómo las barreras del nervio periférico, la heterogeneidad genética y la variabilidad funcional a corto plazo aumentan tanto los costes de desarrollo como los riesgos de captación de capital para CMT.

RNA y las plataformas de terapia de precisión se están poniendo al día

El EDK060 de Novartis (NVS), anteriormente conocido como DTx-1252, es un siRNA dirigido a PMP22 con designación de fármaco huérfano FDA, que entra en Fase 1 para CMT1A. Novartis adquirió DTx Pharma por hasta USD 1 mil millones en 2023 para asegurar este activo y la plataforma de entrega FALCON. El inhibidor del canal TRPV4 de Actio Biosciences, ABS-0871, se encuentra en Fase 1b para CMT2C, mientras que el IGHMBP2 dirigido al splicing de Vanda Pharmaceuticals (VNDA), ASO VCA-894A, se encuentra en un ensayo de Fase 1 personalizado en un solo paciente y recibió la designación de enfermedad pediátrica huérfana FDA el 7 de julio, 2026. La terapia génica de plásmido que expresa HGF, engensis (VM202), de Helixmith (084990), está en Fase 1 para CMT1, con una competencia clínica que ahora abarca la activación muscular, la inhibición de RNA y enfoques de entrega de genes.