El Besponsa de Pfizer no logra demostrar eficacia y se suspende prematuramente debido a toxicidad en el ensayo de Fase 3 para el tratamiento de primera línea de la leucemia
Diseño y estrategia del ensayo de Fase 3 para la expansión al tratamiento de primera línea
El recientemente anunciado ensayo de Fase 3 Alliance A041501 (NCT03150693) incluyó pacientes de edad 18-39 con leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL)-positiva recién diagnosticada (CD22). La terapia de Pfizer ADC, Besponsa (principio activo: inotuzumab ozogamicina), se combinó con la quimioterapia pediátrica estándar (CALGB 10403) en un intento de ampliar su uso como tratamiento de primera línea. Besponsa se dirige a los receptores CD22 y administra un agente citotóxico, con la expectativa de mejorar significativamente la remisión completa (CR) y la negatividad para enfermedad residual mínima (MRD). Sin embargo, contrariamente a lo esperado, su entrada en el área de tratamiento de primera línea se vio obstaculizada por problemas de toxicidad.
Incapacidad para demostrar eficacia y terminación anticipada
El Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) detuvo la inscripción de pacientes en 273, por debajo del objetivo de 341, debido a toxicidades graves observadas durante el ensayo. El análisis reveló que la tasa de supervivencia libre de eventos a los 3 años (EFS) en el grupo de combinación con Besponsa fue del 69.0%, en comparación con el 66.7% en el grupo de control, lo que no demostró un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo (Riesgo Relativo [HR] 0.93, p = 0.65). Además, la tasa de supervivencia global a los 3 años (OS) fue del 79.4% en el grupo de combinación con Besponsa y del 80.3% en el grupo de control, lo que indica que el grupo de Besponsa tuvo una tasa de supervivencia menor. El impacto negativo del tratamiento debido a la toxicidad superó su eficacia.
Análisis crítico de toxicidades superpuestas
La razón principal del fracaso del ensayo fue la hepatotoxicidad acumulativa y la supresión de la médula ósea asociadas con Besponsa, que se solaparon con las toxicidades del régimen de quimioterapia existente, lo que provocó un aumento en los eventos adversos fatales de Grado 5. En particular, la combinación de asparaginasa, incluida en la quimioterapia, y el riesgo de síndrome de obstrucción sinusoidal de Besponsa (SOS) pareció causar un daño hepático grave. Esto, a su vez, provocó pancitopenia severa y sepsis, amenazando significativamente la seguridad del paciente. Este caso demuestra las limitaciones de las terapias dirigidas de precisión cuando se combinan con otros fármacos, ya que la falta de control de las toxicidades superpuestas puede dificultar la eficacia.
Competencia de mercado y desafíos para Pfizer
El mercado global de tratamientos para la leucemia linfoblástica aguda (ALL) se estima entre $2.3 mil millones y $5.3 mil millones, y la competencia por los tratamientos de primera línea es feroz. Este fracaso significa que Pfizer ha perdido la oportunidad de ganar cuota de mercado frente al Blincyto de Amgen, que domina el mercado de tratamientos de primera línea. Si bien Besponsa es un tratamiento potente para pacientes con recaída, su incapacidad para expandirse al grupo de tratamiento de primera línea ha limitado su potencial de crecimiento. Pfizer ahora enfrentará el desafío de encontrar formas de reducir la toxicidad, como ajustar la dosis o explorar nuevas terapias combinadas con Blincyto.
El fracaso de este ensayo de Fase 3 significa que Besponsa de Pfizer no podrá entrar en el mercado de tratamiento de primera línea en el mercado global de ALL, valorado entre $2.3 mil millones y $5.3 mil millones, y es probable que la posición dominante en el mercado establecida por su competidor, Blincyto de Amgen, se consolide aún más a medio y largo plazo. Desde la perspectiva de la academia y los investigadores, esto demuestra que superar las toxicidades acumulativas, como la hepatotoxicidad y la supresión de la médula ósea que ocurren cuando los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) se combinan con quimioterapia pediátrica de alta intensidad, será un desafío clave en el desarrollo futuro de fármacos. De hecho, el caso en el que la tasa de supervivencia libre de eventos a 3 años (EFS) fue de 69.0% frente a 66.7% (HR 0.93, p=0.65), al no demostrar superioridad en eficacia y conducir al cese prematuro, servirá como catalizador para que las agencias reguladoras refuercen sus estándares de seguridad para diseños de combinación excesivamente agresivos. A corto plazo, esto ralentizará la expansión de la cartera de oncología de Pfizer y, a medio y largo plazo, será necesario modificar el diseño de los protocolos clínicos para combinaciones de dosis bajas que puedan controlar los efectos secundarios o triple combinaciones con otros fármacos como Blincyto.
Fuente: ClinicalTrials.gov (api_ct)