de Therorna TI-0032, una circular RNA-Basado en vivo CAR-T La terapia entra en fase 1 Ensayo clínico
TI-0032: Expandiendo el potencial del RNA circular para la terapia CAR-T in vivo
Therorna Inc., una empresa biofarmacéutica con sede en China, ha iniciado un ensayo clínico de Fase 1 (NCT07413341) de TI-0032-III, una terapia en investigación que utiliza RNA circular para suministrar células T CAR (receptor de antígeno quimérico) dirigidas a CD19 directamente dentro del cuerpo del paciente. A diferencia de las terapias CAR-T ex vivo convencionales, que implican extraer, modificar genéticamente y cultivar las células T de un paciente, TI-0032-III tiene como objetivo generar transitoriamente células CAR-T CD19 in vivo. El uso de RNA circular tiene la intención de mejorar la estabilidad intracelular y prolongar la expresión de proteínas en comparación con el ARNm lineal. Además, el sistema de entrega no viral ofrece el potencial para una administración repetida, mitigando al mismo tiempo el riesgo de integración genética permanente.
Ensayo de Fase 1 para evaluar la seguridad y los efectos inmunomoduladores
El ensayo de Fase 1 de TI-0032-III evaluará a pacientes con enfermedades autoinmunes recidivantes o refractarias. El estudio incluye pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) activo de moderado a grave y esclerosis sistémica progresiva. Los objetivos primarios son evaluar la seguridad y la tolerabilidad de TI-0032-III, así como los niveles de RNA circular en sangre periférica y la dinámica de la depleción y reconstitución de células B. Una hipótesis clave es que TI-0032-III eliminará selectivamente las células B patogénicas positivas para CD19, lo que conducirá a la reconstitución de un repertorio normal de células B y al reequilibrio inmunitario. Sin embargo, la eficacia, la durabilidad de la respuesta y el potencial de síndrome de liberación de citocinas (CRS) deberán evaluarse en ensayos clínicos. Los tratamientos actuales estándar para estas afecciones incluyen corticosteroides, inmunosupresores, Benlysta (belimumab), una terapia dirigida a BLyS de GSK, y Saphnelo (anifrolumab), un anticuerpo contra el receptor de interferón tipo I de AstraZeneca.
Avanzando la tubería circular de RNA en China
La TI-0093 de Therorna es otra terapia en investigación basada en la tecnología circular RNA. Es una vacuna terapéutica dirigida a los antígenos E6 y E7 de HPV16 y actualmente se está evaluando en un ensayo clínico de Fase 1 (NCT07081984) en pacientes con tumores sólidos positivos para HPV16. La Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA) de China, a través de su Centro para la Evaluación de Medicamentos (CDE), aceptó la solicitud de IND para TI-0093 el 6 de junio de 2025. El ensayo clínico previsto consiste en un diseño de escalada de dosis con cinco inyecciones intramusculares. Este programa difiere de las vacunas profilácticas de HPV, como Gardasil 9, al dirigirse a cánceres establecidos positivos para HPV16. Puede utilizarse como terapia única o en combinación con tratamientos estándar, como cirugía, radioterapia, quimioterapia basada en platino y Keytruda (pembrolizumab), un inhibidor de PD-1 de Merck.
Con la adición de un ensayo clínico de Fase 1 para su vacuna COVID-19, TI-0010, Therorna ha expandido la aplicación de su tecnología de plataforma para incluir enfermedades infecciosas, vacunas contra el cáncer y enfermedades autoinmunes.
La financiación y el panorama competitivo impulsan el valor corporativo
Therorna recaudó USD 42 millones en una ronda de financiación de capital Serie A en 2022, elevando su financiación total a más de USD 60 millones. Un referente clave para los acuerdos circulares de RNA es el acuerdo 2022 entre Merck y Orna Therapeutics, que incluyó un pago inicial de USD 150 millones, pagos potenciales por hitos de desarrollo, regulatorios y comerciales de hasta USD 3.5 mil millones, una inversión de capital independiente de USD 100 millones y regalías sobre las ventas de productos. Sin embargo, TI-0032 enfrenta la competencia directa de CPTX2309 de Capstan Therapeutics, una terapia de mRNA-tLNP dirigida a CD19 en fase de desarrollo 1. En China, HN2301 de MagicRNA Biotechnology también se encuentra en desarrollo clínico para SLE. Si bien se proyecta que el mercado global de tratamientos para SLE alcance los USD 2.61 mil millones en 2025, la etapa temprana del desarrollo clínico significa que las variables clave para el valor de la transferencia tecnológica incluyen los niveles de expresión de CAR por paciente, la duración de la depleción de células B y el perfil de seguridad de la administración repetida.
El inicio del ensayo clínico de Fase 1 para TI-0032-III representa un hito significativo para Therorna, demostrando la validación clínica de su plataforma circular de RNA para la terapia CAR-T in vivo. En el mercado de tratamiento de USD 2.61 mil millones de SLE proyectado para 2025, donde Benlysta y Saphnelo se utilizan principalmente para el tratamiento a largo plazo, TI-0032 ofrece una estrategia para reducir las cargas de fabricación y logística mediante el reequilibrio inmunitario in vivo. El CPTX2309 de Capstan Therapeutics, también en desarrollo de Fase 1, es un competidor directo, y la terapia líder será determinada por los datos de seguridad, la profundidad de la depleción de células B y la duración de la respuesta. El pago inicial de USD 150 millones y hasta USD 3.5 mil millones en pagos por hitos en el acuerdo Merck-Orna resaltan el valor estratégico de las plataformas circulares de RNA. A corto plazo, los datos iniciales de seguridad del ensayo influirán en las negociaciones de asociaciones y, a largo plazo, si se demuestra la administración repetida y la producción a gran escala, podría transformar la estructura de costos de las terapias CAR-T ex vivo.