배경

호주 대륙에 서식하는 갈색뱀(Pseudonaja textilis)과 타이판(Oxyuranus scutellatus)은 지구상에서 가장 치명적인 독을 지닌 파충류로 꼽힌다. 이들 코브라과(Elapidae) 뱀의 독소가 먹잇감 혈관에 주입되면 체내 응고 시스템이 급격히 무너지며 파종성 혈관 내 응고가 일어난다. 혈액이 혈관 속에서 통제 불능 상태로 굳어버려 심근경색이나 급성 뇌졸중을 일으키는 원리다. 전신 혈관 내 응고 인자가 빠르게 바닥나면서 치명적인 내출혈로 귀결되고 만다.

이토록 정교하면서 맹렬한 혈액 응고 독소가 어떠한 진화 경로를 밟아 형성됐는지는 오랜 의문으로 꼽혀왔다. 기존 진화생물학계에서는 유전자가 먼저 두 개로 중복된 뒤 한쪽 사본이 돌연변이를 거쳐 새로운 기능을 얻는다는 스스무 오노(Susumu Ohno)의 가설을 정설로 받아들이는 분위기였다. 하지만 간 조직과 독샘 조직 사이의 미세한 계통 차이를 밝혀내기에는 기존 유전체 분석의 해상도가 턱없이 부족했던 탓이다.

핵심 발견

연구진은 호주 코브라과 뱀 28종의 고해상도 전장 유전체와 독샘 전사체를 정밀 비교해 프로트롬빈 복합체 유사 독소의 분자 진화 과정을 복원해냈다. 분석 결과 혈액 응고 독소는 단일한 사건이 아니라 두 가지 독립적인 유전적 경로가 정밀하게 맞물려 탄생한 산물로 확인됐다.

첫 번째 경로는 체내 정상 응고 인자의 신규 차용이다. 간에서 혈류로 분비되던 혈액 응고 제10인자(Factor X, FX)와 제5인자(Factor V, FV), 제7인자(Factor VII, FVII) 유전자가 독샘 조직에서 이소성(heterotopic)으로 발현되기 시작했다. 결정적인 사실은 이 같은 기능적 변이가 유전자 중복 이전인 단일 사본(single-copy) 상태에서 이미 촉발됐다는 대목이다. 독샘에서 잘못 분비된 응고 단백질이 사냥 성공률을 끌어올리자 강력한 자연선택이 작용했고, 이후 분절 중복(segmental duplication)이 뒤따르며 독샘 전용 유전자 좌위가 단단히 자리잡았다. 뒤이은 기능 획득 돌연변이는 칼슘 이온이나 세포막 보조 없이도 효소가 항상 켜진(constitutively active) 상태를 유지하도록 단백질 구조를 개조했다.

두 번째 경로는 기존 독샘에 자리 잡고 있던 신경독 유전자의 기능 전환이다. 막 파괴 작용을 하던 제1군 포스포리파아제 A2(phospholipase A2, PLA2)와 세포 효소 저해제였던 쿠니츠형(Kunitz-type) 독소가 신기능화(neofunctionalization)를 겪으며 혈소판 응집을 촉발하는 조력자로 변모했다. 간 단백질에서 유래한 핵심 효소와 신경독에서 변형된 보조 인자가 결합하자, 전례 없는 응고 활성을 뿜어내는 다분자 독소 칵테일이 비로소 완성된 셈이다.

의미와 전망

이번 연구는 새로운 생화학 무기가 출현할 때 유전자 중복보다 조직 간 발현 전이와 단일 유전자 변이가 앞설 수 있음을 증명하며 분자진화학의 오랜 도그마를 뒤집었다. 대사 조절 유전자가 치명적인 살상 무기로 변모해가는 과정을 단계별 분자 서사로 완벽히 복원한 성과로 평가받는다.

정상 제어를 벗어던지고 극대화된 효소 활성을 유지하는 독소의 입체 기전은 인공 단백질 공학과 차세대 지혈 제형 설계에 신선한 영감을 불어넣는다. 다만 계산생물학적 계통 복원에 이어 고대 단백질 복원(ancestral sequence reconstruction)을 통한 물리화학적 역학 검증이 온전히 마무리돼야 한다는 지적이 나오는 배경이다. 초고속 응고 효과를 특정 부위에만 국한하는 분자 제어 안전성 확보 역시 향후 연구진이 풀어야 할 핵심 과제다.