일부 HIV 치료제, 코로나19 렌티바이러스 중화시험서 항체 활성 과대평가 유발
높은 중화 수치에 숨어 있던 약물 간섭
HIV 감염인이 복용하는 일부 항레트로바이러스 치료제가 코로나19 항체 중화시험에 간섭해 항체 활성을 실제보다 높게 보이게 할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 간섭은 렌티바이러스 기반 가성바이러스 시험에서 확인됐다. 실제 SARS-CoV-2와 수포성구내염바이러스(VSV) 기반 시험으로 확인하자 HIV 감염인의 중화항체 수준은 대조군과 비슷하거나 다소 낮았다. 치료제가 백신의 실제 예방효과를 떨어뜨렸다는 결과는 아니다.
《Scientific Reports》에 게재된 이번 연구는 mRNA 백신 접종 후 면역반응을 분석하면서 검사 간섭과 HIV 관련 면역 특성의 차이를 함께 살폈다. CD4 T세포 감소뿐 아니라 HIV 항원에 반응하는 T세포 집단이 백신 면역반응과 어떻게 연관되는지도 조사했다.
2회 접종 후 최대 383일까지 검체 분석
연구진은 전향적으로 모집한 코호트에서 화이자 또는 모더나 mRNA 백신을 2회 접종한 HIV 감염인 22명과 건강한 대조군 30명의 혈장 및 말초혈액 단핵세포를 분석했다. 코로나19 감염 병력이나 혈청학적 증거가 있는 대상자는 제외했다. 검체는 2회 접종 완료 후 21–150일, 151–230일, 231–383일로 구분했고, 일부 참여자에게서는 1년 넘게 반복 채취했다.
HIV 감염인은 모두 항레트로바이러스 치료 중이었다. CD4 T세포 수는 혈액 1µL당 13–1,465개로 면역 상태가 다양했다. 연구진은 항체의 종류와 기능, 코로나19 스파이크 및 HIV-1 Gag 항원 자극에 반응하는 T세포를 측정했다. 감염이나 중증질환 예방효과를 직접 평가한 임상시험은 아니었다.
IgG를 제거해도 남은 억제활성
렌티바이러스 기반 가성바이러스 중화시험에서는 HIV 감염인의 중화항체 역가가 대조군보다 높게 측정됐다. 그러나 혈장에서 IgG 항체를 제거한 뒤에도 인테그레이스 가닥전이 억제제(INSTI)를 복용하는 참여자의 검체에는 억제활성이 남았다. 비교한 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI) 복용군에서는 같은 잔존활성의 증거가 나타나지 않았다.
코로나19 백신을 맞지 않은 SIV 감염 비인간 영장류에서도 항레트로바이러스 치료를 받은 동물의 검체가 렌티바이러스 시험에서 더 높은 억제활성을 보였다. 반면 사람 검체를 실제 SARS-CoV-2 미세중화시험과 VSV 기반 가성바이러스 시험으로 평가했을 때는 HIV 감염군의 높은 중화 수치가 재현되지 않았다. 검체 속 약물이 시험계를 억제한 결과를 항체에 의한 중화로 잘못 읽을 수 있음을 보여준다.
면역반응은 일률적으로 약해지지 않았다
HIV 감염군에서는 접종 후 일부 시기에 스파이크 특이적 총 IgG, IgG1, IgG3와 항체의존성 세포식작용(ADCP)이 낮았다. ADCP는 항체가 인식한 표적을 세포가 삼키도록 돕는 기능이다. 반면 스파이크 특이적 IgA2는 높았다. 스파이크의 수용체결합영역(RBD)에 대한 항체에서는 IgG1·IgA1 증가와 IgG3 감소가 관찰됐다. 항체의 표적과 아형에 따라 변화 방향이 달랐던 것이다.
스파이크 반응성 CD4 T세포는 초기에는 두 군이 비슷했지만 HIV 감염군에서 시간이 지나며 유지가 더 약해졌다. 스파이크 반응성 CD8 T세포는 관찰 기간 동안 두 군이 비슷했다. 네트워크 분석에서는 CD4 T세포 비율이 항체 및 세포 면역 지표를 연결하는 주요 변수였고, Gag 특이적 T세포는 항체 지표들과 연관됐다. 추가 분석에서도 일부 Gag 특이적 T세포 집단과 스파이크 항체 아형 사이의 연관성이 확인됐지만, 이를 직접적인 인과기전으로 확정할 수는 없다.
시험법 선택과 백신 설계에 남긴 과제
연구진은 약물 간섭을 피하는 시험법이나 약물 제거·항체 분리 같은 추가 검체 처리를 고려해야 한다고 제안했다. 만성 HIV 감염에 따른 면역 특성을 백신 설계 연구에서 함께 살필 필요성도 제시했다.
다만 표본이 작고 HIV 감염군의 연령 중앙값은 59세로 대조군의 37세보다 높았으며 성별·인종 구성도 달랐다. 동반 만성 바이러스 감염을 평가하지 않았고, 혈액 중심 분석이어서 조직 내 기전을 확인하는 데 한계가 있다. 따라서 이번 결과만으로 추가 접종 일정이나 치료제 변경을 결정할 수는 없다.
연구 설계와 결과는 제공된 논문 전문과 서지·초록 기록에서 확인할 수 있다.
People living with HIV infection (PLWH) often have attenuated responses to infections and vaccination. This study aimed to better understand how HIV-associated inflammation and chronic T-cell activation influenced the immune responses to mRNA vaccination or neutralization assay analyses. PLWH on ART or healthy donor controls were analyzed using systems serology and viral T-cell phenotyping to Spike or HIV-1 Gag peptide stimulation after primary mRNA COVID-19 vaccination. Neutralization assays using a lentiviral pseudovirus construct were compromised by the presence of integrase strand transfer inhibitor (INSTI) drugs in plasma from HIV + subjects taking certain ART. This combination of lentiviral pseudovirus reporter assays and INSTIs led to false positive neutralization results. Spike-specific IgG1, IgG3, IgA1, IgA2, and antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) were altered post-vaccination in PLWH compared to controls. Network and multivariate analyses revealed post-vaccination outcomes were strongly correlated to CD4 immunodeficiency and Gag-specific T-cells, including effector CD8 T-cells and Th1 CD4 T-cells. Given the growing use of pseudovirus neutralization assays for serological evaluation and mRNA technology in novel vaccines that could be recommended for PLWH Pseudovirus neutralization assays need to be carefully selected to prevent ART drugs in patient samples from impacting results. Spike-specific antibody and CD4 T-cell phenotypes are influenced by both CD4 immunodeficiency and Gag-specific T-cell effector populations. This work has clinical relevance beyond COVID, with future considerations of pseudovirus assay evaluations and mRNA vaccine design for chronically infected hosts.
백신 면역원성을 비교하려면 검체 속 약물에 의한 시험계 억제와 항체의 중화활성을 구분해야 한다. 이번 연구는 렌티바이러스 기반 시험에서 관찰된 높은 중화 수치가 다른 시험법에서는 재현되지 않을 수 있음을 보여준다. HIV 감염인 연구에서 복용 약물과 시험법을 함께 확인하고 다른 방식의 중화시험으로 교차 검증할 근거가 된다. 또한 CD4 수뿐 아니라 항체 아형·기능과 HIV 특이적 T세포의 연관성을 살펴야 할 이유를 제시했다. 이 지표들이 실제 감염 예방이나 장기 보호를 예측하는지는 후속 연구로 확인해야 한다.