배경

메신저 리보핵산(mRNA) 치료제와 백신 개발에서 약물을 표적 세포질 안으로 온전히 전달하는 기술은 치료 효능을 결정짓는 핵심 열쇠다. 현재 널리 쓰이는 전달체는 지질 나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)이며, 생체 내 전달 효율과 세포 내 이입 이후 엔도솜 탈출을 유도하는 주성분은 이온화 지질(ionizable lipid)이다. 생체 적합성과 전달 효율을 극대화하려면 다양한 구조를 지닌 지질 골격 풀이 뒷받침되어야 한다.

현실적인 장벽은 새로운 지질 골격을 합성하고 발굴하는 과정에 존재했다. 종래의 합성법은 다단계 화학 반응과 복잡한 분리 및 정제 공정을 요구하여 시간과 비용 부담이 컸다. 이로 인해 확보할 수 있는 지질 구조의 다양성이 제한되었고, 수천 종에 달하는 신규 라이브러리를 빠르게 구축해 검색하는 고속 스크리닝 체계를 구현하기 어려웠다. 기존 플랫폼의 합성 병목을 해소하고 온화한 조건에서 다채로운 분자 구조를 빠르게 조합하는 대안 기술이 절실했던 이유다.

핵심 발견

연구진은 가시광선 에너지를 활용해 지질 골격을 단번에 합성하는 광화학 기반 이온화 지질 라이브러리(Photochemistry-based Ionizable Lipid Library, PILL) 플랫폼을 구축했다. 427나노미터(nm) 파장의 청색 가시광선 조사를 기반으로 삼아, 아민과 알데하이드, 보론산이라는 세 가지 전구체를 한 용기 안에서 반응시키는 원팟(one-pot) 다성분 광화학 반응을 설계했다. 복잡한 가열이나 가혹한 촉매 조건 없이 온화한 상온 환경에서 반응이 매끄럽게 진행됐다.

이 전략을 바탕으로 알파-분지형 아민 구조를 포함하는 275종의 신규 이온화 지질이 단기간에 합성됐다. 연구진은 별도의 분리 정제 단계를 생략한 채 곧바로 세포 수준의 시험관 내(in vitro) 전달 효율 스크리닝을 진행하도록 공정을 직결시켰다. 정제 병목을 걷어내자 수백 개 후보 물질의 활성을 신속하게 평가하고 생체 내(in vivo) 검증 단계로 빠르게 압축할 수 있었다.

스크리닝 과정에서 가장 우수한 전달 성능을 나타낸 선도 후보 물질은 A18B8C14로 명명됐다. 동물 모델에 투여해 비교 평가를 진행한 결과, 최적화된 A18B8C14-LNP 제형은 기존 상용 벤치마크 지질인 MC3 기반 LNP보다 월등히 높은 생체 내 유전자 발현 유도능을 입증했다. 체내 대사 과정에서 중대한 독성 징후를 유발하지 않으며 양호한 안전성 프로파일도 함께 충족했다. 선택적 장기 표적화(Selective Organ Targeting, SORT) 전략을 접목했을 때는 특정 장기만을 조준해 약물을 전달하는 조직 특이적 지질 입자 제어까지 성공적으로 구현됐다.

의미와 전망

이번 연구는 고전적인 유기 합성의 한계를 넘어 광화학 반응을 지질 전달체 발굴에 실용적으로 접목할 수 있음을 증명한 사례다. 반응성이 우수한 광화학 다성분 결합 공정을 통해 분자 골격의 다양성을 획기적으로 넓혔고, 정제 없는 스크리닝 파이프라인으로 후보 물질 도출 주기를 대폭 단축시켰다. 새로운 전염병 유행 시 맞춤형 백신 제형을 신속히 설계하거나 희귀 유전 질환 치료제를 탐색하는 연구에 탄탄한 기반을 제공할 것으로 기대된다.

다만 실험실 규모의 광반응 용기에서 입증된 275종 합성 효율을 파일럿 및 상업 생산 단위로 균일하게 키우는 광화학 유체 반응 공정 확립은 숙제로 남는다. 장기 보관 시 입자 안정성 유지 여부와 영장류 등 대형 동물 모델에서의 면역원성 데이터 확보 역시 임상 진입을 앞두고 검증해야 할 핵심 과제다. 장기 표적 특이성을 간 이외의 심장이나 중추신경계 등 미세 조직으로 정밀하게 확장하는 후속 엔지니어링 연구가 이어질 전망이다.