비장으로 전달해 항암 T세포 반응을 높이다

비장 표적 신항원 mRNA 백신(STNvac)이 간세포암(HCC) 생쥐 모델에서 종양 퇴행과 생존 개선을 보였다. 연구팀은 백신 투여 뒤 증가한 특정 T세포와 종양 경계의 3차 림프구조(TLS)를 분석해 항암 반응에 관여하는 면역세포 간 상호작용도 제시했다. 효능을 평가한 대상은 생쥐이며, 사람 자료는 배양세포 실험과 공개 데이터 분석으로 구분된다.

신항원 백신은 종양의 변이에서 생긴 항원을 면역계에 제시해 암세포를 인식하도록 설계된다. 간세포암에서는 종양을 인식하는 T세포의 수와 반응 지속성이 충분하지 않다는 문제가 남아 있었다. 항원제시세포(APC)가 풍부한 비장에 mRNA를 전달하면, 여기서 시작된 면역 반응이 종양 내부에서 어떻게 이어질까. 이번 연구가 살핀 질문이다.

전달체는 DOTMA와 DOPE 두 지질로 구성한 지질나노입자(LNP)다. 연구팀은 여기에 생쥐 간암 신항원 7종을 암호화한 mRNA를 결합했다. 비장 선택적 mRNA 발현을 높이도록 제형을 최적화했으며, 세 차례 투여는 별도로 치료 효과를 평가하기 위한 일정이었다.

7마리 중 4마리에서 완전 종양 퇴행

주요 치료 실험은 간에 Hepa1-6-Luc 암세포를 이식한 동소성 간세포암 생쥐 모델에서 진행됐다. 군당 7마리를 배정하고 종양 부담을 8주간 추적한 실험이다. 종양 이식 7일 뒤를 첫 투여일로 삼아 mRNA 10 μg을 정맥 투여하고, 첫 투여 후 3일과 7일에 각각 5 μg을 추가했다. 총투여량은 마리당 20 μg이었다.

STNvac군에서는 4마리가 관찰 4–8주 사이 완전 종양 퇴행을 보였다. 관찰 종료 시 생존 개체는 STNvac군 7마리 중 6마리, 인산완충식염수 대조군 7마리 중 1마리였다. 전달체 없이 신항원 mRNA만 투여한 군에서는 7마리 모두 사망했고, 대조 서열 mRNA를 LNP에 담아 투여한 군에서는 7마리 중 1마리가 생존했다. 해당 생쥐 모델의 관찰 기간 내 결과로, 환자의 완치율이나 장기 생존율로 해석할 근거는 없다.

단일세포 RNA 분석과 다중 면역형광 분석에서는 인터페론 자극 유전자 15(ISG15)를 발현하는 CD8 T세포가 백신 투여 뒤 증가했다. 이 세포들은 세포독성·활성화 관련 특징을 보였다. 공간전사체 분석과 조직 염색으로 확인한 또 다른 변화는 종양 경계의 TLS 증가다. 면역세포가 모여 조직화된 이 구조 주변에 ISG15 양성 CD8 T세포가 분포했다.

연구팀은 항원제시세포의 그랜자임 A(GZMA)와 해당 T세포의 수용체 F2R 사이 상호작용에 주목했다. F2R 길항제를 함께 투여하자 T세포 활성화와 증식, 종양 억제 효과가 약해지고 TLS 밀도도 감소했다. 이 경로가 백신 반응에 기여한다는 해석을 뒷받침하는 결과다.

사람에서의 효능과 기전의 인과성은 후속 과제

사람 근거는 수술 환자 2명의 종양침윤 림프구(TIL)를 배양한 실험과 공개 환자 데이터 재분석이다. GZMA 자극 후 활성화 지표가 증가한 환자가 있었지만, 다른 환자에서는 추가 증가가 없었다. 사람 조직에서도 관련 신호와 공간적 배치가 관찰됐다. 다만 환자에게 STNvac을 투여해 임상 효능을 검증한 결과는 아니다.

기전에도 남은 질문이 있다. ISG15 양성 CD8 T세포를 선택적으로 제거하거나 이식하는 직접 검증은 수행하지 못했다. ISG15 분자 자체가 항암 효과를 강화하는 촉매라고 단정하거나, 이 세포가 TLS 형성을 직접 유발한다고 확정하기 어려운 이유다. 사람에서 정맥 투여 LNP의 약동학·비장 지향성·안전성, 환자별 신항원 예측과 제조 가능성도 후속 검증 과제로 남았다.

연구 결과와 한계는 Cell Reports Medicine 논문 전문에서 확인할 수 있다. EMOTION_TAG: interesting