배경

췌장암은 5년 생존율이 10% 내외에 머무는 치명적인 질환으로 분류된다. 환자마다 나타나는 유전자 돌연변이가 다양할 뿐만 아니라, 특정 유전자를 표적하는 치료제를 투여해도 암세포가 빠르게 내성을 획득하기 때문이다. 기존 연구들은 주로 암세포의 메신저리보핵산(mRNA) 발현량을 분석해 암의 특성을 규명하려 시도했다. 그러나 유전체 수준의 유전자 발현 정보는 실제 세포의 행동을 결정하는 단백질의 활성 상태를 직접 반영하지 못한다는 한계를 지닌다. 이로 인해 약물 투여 시 암세포가 어떻게 감시를 피해 살아남는지 구체적인 기전을 밝히기 어려웠다.

암세포가 약물 공격에 맞서 생존 상태를 스스로 바꾸는 가소성은 췌장암 치료를 가로막는 핵심 요인이다. 단일 약물을 투여하는 단일요법이 쉽게 무력화되는 원인으로 꼽힌다. 따라서 유전자 돌연변이의 종류와 상관없이 췌장암 세포 전체를 관통하는 공통적인 생존 상태와, 이를 조절하는 핵심 단백질 네트워크를 찾아내는 새로운 접근법이 요구됐다.

핵심 발견

미국 컬럼비아 대학교 안드레아 칼리파노 교수 연구팀은 단일세포 단백질 활성 분석 알고리즘인 바이퍼(VIPER)를 적용해 췌장암 세포의 상태를 정밀하게 분석해 나갔다. 연구팀은 유전자 돌연변이 양상과 관계없이 거의 모든 췌장관선암종(PDAC) 세포가 6가지 독특한 분자적 상태로 구성된다는 사실을 밝혀냈다. 이 6가지 세포 상태는 세포 내부의 단백질 상호작용 네트워크인 마스터 조절자(MR) 단백질들로 유도되며, 치료 환경에서 암세포의 빠른 적응을 돕는 가소성의 원천으로 작용한다.

이 6가지 상태는 세 가지의 주요 발생학적 계통인 위장관 계통 유사 상태(GLS), 형태 형성 및 상피간엽이행 상태(MOS), 선포-도관 화생 상태(ALS)로 분류된다. 각각의 계통은 다시 세포 내 신호전달 경로인 MAPK 경로의 활성도에 따라 고활성 및 저활성 하위 상태로 쪼개져 총 6개의 상태를 형성한다. 연구팀은 이 세포 상태들이 고정된 것이 아니라 약물 자극이나 주변 환경에 따라 서로 유연하게 전환된다는 점을 증명했다. 단일 약물 치료를 시작하면 일부 상태의 세포가 사멸하더라도 남은 세포들이 다른 생존 상태로 신속히 상태를 변환해 저항성을 획득하는 식이다.

이러한 발견은 개별 유전자 변이에만 초점을 맞추던 기존 유전체 분석법의 한계를 넘어서는 성과로 평가받는다. 기존의 유전자 발현량 비교 분석법으로는 6가지의 미세한 세포 상태 변화를 감지하기 어려웠으나, 단백질 활성 중심의 네트워크 분석법을 적용함으로써 복잡한 암세포의 변신 경로를 정교하게 지도화할 수 있었다.

의미와 전망

이번 연구는 암세포의 상태 전환 기전이 환자 개인의 돌연변이 프로파일을 넘어 매우 보존적이라는 사실을 제시한다. 이로써 환자별 맞춤 유전자 치료제 개발의 한계를 극복하고, 공통의 6가지 세포 상태를 동시에 억제하는 범용 병용 요법의 기반을 다졌다. 특정 MR 단백질을 조절하는 약물 조합을 구성한다면 암세포의 가소적 탈출 경로를 차단하는 치료 전략 수립이 가능해진다.

다만 실제 임상 적용까지는 극복할 과제들이 남아 있다. 6가지 세포 상태를 유기적으로 조절하는 다중 약물 조합의 안전성과 생체 내 전달 효율을 검증해야 하기 때문이다. 복합 처방에 따른 환자 신체의 독성 반응을 최소화하면서 표적 부위에 복수의 약물을 동시에 전달하는 기술적 고도화 작업이 뒤따라야 한다. 연구팀은 향후 환자 유래 오가노이드 모델과 동물 실험으로써 최적의 약물 조합을 검증하고 임상 진입 가능성을 타진할 계획이다.