배경

아데노부속바이러스(AAV)는 오늘날 생체 내(in vivo) 유전자 치료 분야에서 표준 전달체로 통한다. 숙주 세포 염색체에 끼어들지 않고 핵 안에서 독립된 원형 DNA인 에피솜 형태로 존재한다는 믿음 덕분이었다. 이러한 비삽입 특성은 삽입 돌연변이나 암 발생 위험을 낮추는 핵심 근거로 통용됐다. 렌티바이러스나 레트로바이러스가 과거 임상에서 겪었던 유전독성 논란에서 비교적 자유롭다는 평가가 지배적이었다.

임상 현장에서는 치명적 신경퇴행성 희귀질환을 고치려는 시도가 활발했다. 갈락토실세라마이다제(GALC) 결핍으로 신경 백질이 손상되는 유전병인 크라베병(Krabbe disease)이 대표적이다. 조혈모세포 이식만으로는 중추신경계(CNS) 손상을 막기 역부족이었기에, 바이러스 벡터로 뇌와 척수에 정상 유전자를 직접 넣는 치료 전략에 학계의 이목이 집중됐다.

전임상 동물실험에서 AAV 유전체 조각이 숙주 염색체 절단 부위에 끼어들 가능성이 제기되면서 잠재적 유전독성 우려가 고개를 들었다. 그러나 실제 환자 체내에서 바이러스 삽입으로 종양이 발생한 명확한 임상 증거는 그동안 학계에 보고되지 않은 상태였다. 비삽입 전달체라는 믿음이 임상 현장을 지탱하던 이유다.

핵심 발견

미국 미시간대학교 의과대학 중개병리학센터 아룰 치나이얀(Arul M. Chinnaiyan) 교수팀은 AAV 치료 환자에게 생긴 종양을 정밀 분석한 결과를 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에 발표했다.

조사 대상은 조혈모세포 이식 후 AAVrh10 벡터 기반 치료제 FBX-101을 투여받은 세 살배기 영아 크라베병 환자였다. 해당 소아는 치료 후 척추 신경 주변에 비정상적인 덩어리가 자라나는 척추 옆 신생물(paraspinal neoplasm) 진단을 받았다. 의료진이 절제한 종양 조직을 차세대 염기서열 분석으로 들여다보자 예상치 못한 사실이 드러났다.

종양 세포 전반에서 AAV 벡터 조각이 숙주 염색체에 단일 클론(clonal)으로 삽입된 양상이 확인됐다. 우발적 잔류가 아니라 세포 분열 과정 전체를 지배한 핵심 사건이었던 셈이다.

삽입된 벡터 조각에는 유전자 발현을 극대화하고자 넣었던 합성 조절 인자인 CAG 프로모터-인핸서 부위가 온전히 남아 있었다. 분석 결과, 이 프로모터는 세포 성장과 발생을 조절하는 원종양유전자 GLI1 바로 앞에 정확히 자리 잡은 상태였다. 성체 조직에서 잠잠해야 할 전사인자가 외래 프로모터 신호를 지속해서 받아 비정상적인 과발현을 일으켰고, 결국 종양 증식으로 치달았다. AAV 전달체가 인간 체내에서 발암성 삽입 돌연변이를 직접 일으킨 최초의 실증 사례다.

의미와 전망

이번 보고는 AAV가 인간 체내에서 염색체 변이를 유발하지 않는다는 오랜 믿음에 결정적 반례를 던진다. 고용량 바이러스를 투여할 때 쪼개진 벡터 조각이 염색체 틈새에 끼어들어 치명적 변이를 일으킬 수 있음이 사람 몸 안에서 처음 입증된 까닭이다.

유전자 치료제 설계 방향의 전면적 수정도 불가피해졌다. 치료 유전자를 강하게 켜려고 CAG처럼 무차별 작동하는 강력한 범용 프로모터를 쓰던 개발 관행은 재검토 대상이다. 표적 세포에서만 선택적으로 켜지는 조직 특이적 프로모터로 교체하거나 삽입 시 활성을 낮추는 안전장치를 서둘러 마련해야 한다는 목소리가 커졌다.

장기 추적 관찰 체계 구축 역시 시급한 당면 과제로 떠올랐다. 이번 환아는 외과 수술로 종양을 제거했으나 접근이 까다로운 신경 심부에 종양이 생기면 치명적 결과를 피하기 어렵다. 치료 후 정기 영상 검진과 분자 진단을 의무화하는 가이드라인 정립이 절실하다는 지적이 나오는 배경이다.

AAV 치료 자체를 멈출 이유는 없다. 대안이 없는 치명적 희귀질환 환자에게 유전자 치료가 제공하는 신경 보호 혜택은 막대하다. 위험을 직시하고 벡터 안전성을 높이는 정밀 설계가 요구되는 시점이다.