배경

헤모글로빈 이상은 오랜 질병 부담을 안겨왔다. 베타 글로빈(beta-globin, HBB) 유전자 돌연변이로 발생하는 겸상적혈구병(sickle cell disease, SCD)과 베타 지중해빈혈(beta-thalassemia)이 대표 사례로 꼽힌다. 변형된 겸상 혈색소(HbS)가 산소 부족 시 엉겨 붙어 적혈구를 낫 모양으로 일그러뜨리는 양상. 뻣뻣해진 적혈구가 미세혈관을 막아 통증과 장기 괴사를 부르는 혈관 폐쇄 위기(vaso-occlusive crisis, VOC)를 초래한다. 베타 지중해빈혈 역시 성인 헤모글로빈 결핍으로 중증 만성 빈혈을 겪는다.

기존 치료는 정기 수혈과 철 킬레이트제 투여에 머무는 처지. 잦은 수혈은 심부전 등 장기 독성과 감염 위험을 부른다. 유일한 완치 수단이던 동종 조혈모세포 이식(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)은 적합 공여자를 찾기 어렵다는 장벽이 컸다. 이식편대숙주병(graft-versus-host disease, GvHD)이나 평생 면역억제제 복용 부담 역시 난제 중 하나.

이에 연구진은 발생 과정의 생체 스위치에 주목했다. 태아는 산소 친화력이 우수한 태아 혈색소(fetal hemoglobin, HbF)로 호흡하다가 출생 후 성인형으로 교체기를 거치는 방식. 성인이 되어서도 태아 혈색소 생성이 이어지는 유전성 태아 혈색소 지속증(hereditary persistence of fetal hemoglobin, HPFH) 환자는 HBB 결함이 있어도 무증상에 가깝다. 성인 세포에서 잠든 감마 글로빈 유전자를 깨우는 크리스퍼 카스9(CRISPR-Cas9) 기술이 급부상한 배경.

핵심 발견

연구진은 감마 글로빈 발현을 억제하는 BCL11A 전사인자에 집중했다. BCL11A 전신 억제 시 면역 결핍이 유발되므로, 적혈구 계열에서만 작동하는 BCL11A 적혈구 특이적 인핸서(erythroid-specific enhancer)를 정밀 조준했다.

환자의 자가 조혈모세포(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC)를 추출해 가이드 RNA와 Cas9 복합체로 인핸서를 교란하는 체외 유전자 교정(ex vivo gene editing)을 적용하는 방식. 표적 부위가 절단되자 억제되던 감마 글로빈 유전자(HBG1, HBG2) 전사가 강력하게 유도됐다. 전임상 단계에서 대립유전자 편집 효율은 80%를 넘어섰으며, 분화 적혈구의 85% 이상에서 높은 수준의 HbF 발현을 달성한 결과.

글로벌 임상시험(CLIMB SCD-121 및 CLIMB THAL-111)에서 확실한 효능이 입증됐다. 엑사감글로진 오토템셀(exagamglogene autotemcel, exa-cel)을 투여받은 SCD 환자군의 95% 이상이 1년 넘게 혈관 폐쇄 위기를 겪지 않았다. 수혈 의존성 베타 지중해빈혈(transfusion-dependent beta-thalassemia, TDT) 환자군 또한 90% 이상이 12개월 이상 수혈을 완전히 중단하며 정상 범위인 11g/dL 이상의 총 헤모글로빈을 유지했다.

의미와 전망

자가 세포 교정 전략은 공여자 부족과 거부 반응 문제를 해소했다. 1회 투약으로 유전 질환을 조절하는 패러다임을 확립한 셈. 축적된 안전성 데이터는 미국 식품의약국(FDA)의 세계 최초 CRISPR 치료제 승인을 이끈 원동력으로 꼽힌다.

완치에 가까운 효능에도 현실적 걸림돌은 상존한다. 교정 세포의 골수 생착을 돕는 고용량 부설판(busulfan) 화학요법이 필수적인 탓. 환자는 골수 억제와 불임 위험에 노출된다. 생식 능력 상실을 막을 비화학요법 기반 표적 조절 기술 개발이 긴요한 상황.

제조 복잡성과 고가의 약가 역시 극복 과제다. 맞춤형 체외 공정은 대규모 시설과 전문 인력을 요구하는 형태. 수십억 원에 달하는 비용은 저개발국 환자들의 치료 접근성을 가로막는 요인. 체내 조혈모세포에 교정 도구를 직접 전달하는 생체 내(in vivo) 기술이 차세대 대안으로 꼽힌다.