행동 회로를 만드는 뉴런의 발생 원리

초파리 행동 회로의 뉴런은 반계통의 기본 구조를 정하는 전사인자 조합과 출생순서에 관련된 전사인자 집합에 따라 다양해진다는 연구 결과가 나왔다. Nature에 실린 이번 연구는 선택된 뇌 신경계통의 전사체와 형태를 연결하고, 일부 인자를 조작해 기본 형태와 세부 아형에 미치는 영향을 확인했다. 성분화는 이 틀 위에서 특정 아형에 추가 특성을 부여하는 것으로 해석됐다.

반계통(hemilineage)은 같은 신경모세포에서 유래하고 노치(Notch) 신호의 활성 상태를 공유하는 뉴런 집단이다. 같은 반계통의 뉴런들은 대체로 주요 신경돌기 경로와 신경전달물질을 공유하지만, 세부 가지 구조와 연결 상대는 달라질 수 있다. 연구진은 수컷의 짝짓기를 조절하는 것으로 알려진 뉴런을 출발점으로 삼아, 이들이 속한 계통의 전사체와 해부학적 특성을 연결했다. 분석 대상은 선택된 계통의 분열 후 뉴런이었다.

기본 형태와 아형을 구분하는 두 전사인자 축

연구진은 유전적 계통 표지로 특정 신경모세포의 자손을 표시하고, 번데기 형성 후 12시간과 48시간에 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 수행했다. 정상적으로 사멸할 뉴런도 살펴보려고 세포사멸 억제 단백질 p35를 발현한 조건을 함께 분석했다. 비표적 세포 등을 제외한 최종 분석 대상은 뉴런 42,844개였다.

전사인자 발현 양상을 분류한 결과, 반계통을 구분하면서 두 발달 시점에 걸쳐 지속적으로 발현되는 전사인자 89개를 선별했다. 별도로 36개는 출생순서 관련 후보로 분류했다. 반계통의 분자 표지는 조직학적 관찰과 대조했지만, 모든 인자의 기능을 각각 입증한 것은 아니다. 서로 다른 반계통을 구분하는 축과 같은 반계통 안의 아형을 나누는 축을 분리했다는 데 의미가 있다.

일부 인자는 유전자 조작으로 역할을 확인했다. CREa1B 반계통에서 fd59a 또는 dsf의 기능을 없애거나 TfAP-2 발현을 억제하자 뉴런은 형성됐고 감마아미노부티르산(GABA) 면역반응성도 유지했지만, 축삭과 수상돌기의 형태에는 이상이 나타났다. 출생순서 관련 인자인 Dan과 Pdm3를 과발현하면 각각 이른 시기와 늦은 시기에 태어나는 뉴런의 형태에 가까운 방향으로 아형 분포가 바뀌었다. 기본 구조와 세부 아형에 서로 다른 전사인자 집합이 관여한다는 모델을 뒷받침하는 결과다.

같은 CREa1B 반계통에는 구애 조절에 관여하는 mAL 뉴런과 섭식 조절에 관여하는 mlSEZt 뉴런이 포함됐다. 두 집단의 행동 기능은 선행연구에서 알려졌으며, 이번 연구는 형태와 분자 표지를 연결했다. 암컷 mAL과 암수의 mlSEZt는 같은 형태를 보였지만 fruitless 발현으로 구별됐다. CREa1B를 세분한 전사체 분석에서 성별 차이는 fruitless를 발현하는 mAL 영역에 집중됐다. 출생순서 관련 아형 사이의 차이가 같은 아형의 암수 차이보다 컸다는 결과도 성분화가 기존 아형의 특성을 조정한다는 해석을 지지했다.

발생 이력과 회로 구조를 연결하는 틀

이번 성과는 뉴런의 계통적 기원과 출생순서, 성분화를 나눠 분석하면서 분자적 정체성을 회로의 형태와 연결할 틀을 제시했다. 같은 기본 경로를 공유하는 뉴런이 세부 형태를 달리하며 서로 다른 행동 회로에 참여하는 원리를 탐구할 기반이다. 다만 이번 조작 실험에서 확인한 형태 변화만으로 행동이나 시냅스 기능의 변화까지 판단할 수는 없다.

분석 범위에도 제약이 있다. 표지 방식상 배아기에 태어난 뉴런이 빠질 가능성이 있고, 전사체 군집과 해부학적 반계통이 완벽하게 대응하지도 않았다. 어떤 상위 조절 과정이 전사인자 조합을 만드는지는 미해결 과제다. 인간 신경재생 치료나 임상적 효능은 검증하지 않았다. 연구 내용은 제공된 논문 공개 본문에 근거했다.