배경

공간 오믹스는 조직 안에서 유전자 발현뿐 아니라 단백질, 염색질 접근성, 히스톤 변형, 대사체와 영상 정보를 좌표별로 측정한다. 같은 부위에서 여러 분자층을 겹쳐 보면 세포 상태와 조직 구조의 관계를 입체적으로 파악할 수 있지만, 측정값의 분포와 잡음 수준이 서로 달라 통합 과정에서 고유 신호가 사라지기 쉽다.

기존 단일세포 통합법인 Seurat, MOFA+, MultiVI는 공간적 이웃 관계를 충분히 반영하지 못한다. 공간 다중오믹스용 SpatialGlue도 처리 가능한 분자층이 최대 3종에 머물며, 고해상도 영상이나 수백만 개 좌표를 포함한 자료에는 계산 부담이 커진다. 서로 다른 정보를 억지로 비슷하게 맞추면 생물학적 차이가 평준화되는 ‘과도한 정렬’도 발생한다. 분석 결과가 불안정한 위치를 따로 표시하지 못한다는 한계도 있었다.

핵심 발견

브라운대 연구진이 개발한 SCIGMA는 다중시점 그래프 신경망과 불확실성 인지 대조학습을 결합한 비지도 딥러닝 모델이다. 각 오믹스에서 물리적으로 가까운 위치를 잇는 공간 그래프와 분자 특성이 비슷한 위치를 연결하는 특징 그래프를 합친 뒤, 그래프 어텐션 네트워크(GAT)로 분자층별 잠재 표현을 만든다. 교차 어텐션은 이 표현들을 공동 공간에 통합하며, 디코더는 원래 특징을 재구성해 정보 손실을 억제한다.

핵심은 위치별 온도 매개변수를 학습하는 불확실성 인지 대조손실이다. 같은 좌표의 공동 표현과 분자층별 표현은 가깝게 배치하되, 각 오믹스에만 존재하는 신호까지 일률적으로 섞지 않는다. 정렬이 잘 되지 않는 좌표에는 높은 불확실성이 부여돼 종양 내 이질성, 면역세포 구획처럼 실제로 복잡한 영역이나 기술적 잡음이 의심되는 부위를 지도에서 확인할 수 있다.

연구진은 유전자 발현, 단백질, 염색질 접근성, 조직영상, 히스톤 변형, 대사체 등을 포함한 8개 데이터 유형과 10종 조직, 9개 플랫폼의 19개 데이터세트에서 모델을 평가했다. 비교 가능한 생쥐 뇌 공간 ATAC–RNA와 비장 SPOTS 자료에서는 Seurat v5, MOFA+ 1.13.0, MultiVI v1, SpatialGlue v1보다 공간 영역 검출, 분자층 보존, 특징 재구성, 반복 실행 재현성이 전반적으로 높았다. 다른 방법들은 일부 대규모 자료에서 400GB가 넘는 중앙처리장치 메모리와 이틀의 실행 시간에도 결과를 내지 못했다고 연구진은 보고했다.

SCIGMA는 그래프 표본추출로 10x Visium HD의 2마이크로미터 해상도 자료를 비롯해 100만 개가 넘는 공간 위치를 처리했다. 5개월령 생쥐 뇌 Spatial-Mux-seq 자료에서는 RNA, 단백질, ATAC, H3K27ac, H3K27me3 등 5종 정보를 한꺼번에 통합했다. 개별 분자층만으로는 흐릿했던 대뇌피질 층, 뇌량무릎, 꼬리조가비핵, 측좌핵과 전교련이 공동 표현에서 해부학적 구획으로 분리됐다. Nature Genetics 논문은 이 구조가 5종을 넘어서는 향후 플랫폼에도 확장 가능하다고 설명한다.

의미와 전망

SCIGMA는 공간 다중오믹스 분석의 세 문제인 분자층별 신호 보존, 초대형 자료의 계산 확장성, 결과의 신뢰도 표시를 단일 틀에서 다뤘다. 특히 불확실성을 좌표별로 제시한다는 점은 모델이 만든 군집을 무조건 받아들이지 않고, 병리학적 검토나 추가 실험이 필요한 영역을 선별하게 해준다. 소프트웨어와 재현용 분석 코드는 공개돼 있다.

다만 불확실성 값은 생물학적 이질성과 기술적 변동이 섞인 지표다. 높은 값만으로 새로운 세포 상태나 질병 경계를 확정할 수 없으며, 조직 염색과 독립 표지자 검증이 뒤따라야 한다. 성능 우위도 정답 주석이 있거나 경쟁법이 실행 가능한 일부 자료에서 평가됐다는 제약이 남는다. 임상 검체의 배치 차이, 결측 분자층, 서로 다른 해상도를 얼마나 안정적으로 처리하는지도 전향적 검증 대상이다.