배경

아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터는 숙주 세포 유전체에 삽입되지 않고 핵 내에 에피솜(episome) 형태로 남는 특성 덕분에 가장 안전한 유전자 전달체로 평가받아 왔다. 레트로바이러스나 렌티바이러스 기반 치료제에서 지적되던 암 유발 돌연변이 위험을 피할 수 있다는 신뢰는 수많은 치료제 개발의 토대가 됐다. 노바티스의 척수성 근위축증 치료제 졸겐스마나 로슈의 유전성 망막질환 치료제 럭스터나처럼 상용화에 성공한 의약품 대다수도 AAV 플랫폼에 기반을 둔다.

특히 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하기 어려운 중추신경계 희귀 난치 질환 영역에서는 벡터를 뇌실이나 소뇌연수조(cisterna magna, ICM)로 직접 주입하는 국소 투여법이 활발하게 임상에 적용됐다. 치료제를 고농도로 병변 부위에 전달함으로써 전신 부작용을 줄이고 치료 효율을 극대화하려는 전략이었다. 설치류나 영장류 모델에서 AAV 유전자가 간세포 유전체에 끼어들어가 간암을 유발할 수 있다는 전임상 보고가 간헐적으로 나왔음에도, 비분열 신경세포 중심의 중추신경계에서는 발암 가능성이 극히 희박하다고 간주됐다. 장기 생착에 따른 유전체 변이 추적 연구 역시 제도적으로 충분히 누적되지 못한 상황이었다.

핵심 발견

뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에 실린 서신 보고에 따르면, 유전자 치료를 받은 소아 환자의 뇌 조직에서 AAV 벡터 삽입으로 유발된 신경상피 종양이 확인됐다. 환아는 중증 선천성 대사 이상 질환인 제1형 점액다당류증(Mucopolysaccharidosis type I, MPS I) 헐러 증후군을 앓던 5세 남아였다. 부족한 알파-L-이두로니다제(IDUA) 효소를 공급하기 위해 리젠엑스바이오의 AAV 혈청형 9(AAV9) 벡터 기반 후보물질인 RGX-111을 소뇌연수조 경로로 투여받았다.

치료 후 환아는 발달 지표가 향상되고 신경학적 호전을 나타냈으나, 투여 4년 차에 시행한 정기 자기공명영상(MRI) 추적 관찰에서 뇌 내 종양이 발견됐다. 의료진은 즉시 개두술을 진행해 종양을 전절제했고, 적출한 종양 조직을 대상으로 전장 유전체 염기서열 분석과 단일세포 전사체 분석을 병행했다.

정밀 분석 결과, 종양 세포 내 PLAG1 원발암유전자 부위에 재조합 AAV 벡터 서열이 통째로 끼어들어간 클론성 유전체 삽입 변이가 포착됐다. 벡터 말단 반복 서열(ITR)과 프로모터 부위가 숙주 유전자와 비정상적으로 융합되면서 AAV-PLAG1 키메라 전사체가 지속해서 만들어졌다. 이 키메라 전사체는 정상 조절 기전을 벗어나 PLAG1 단백질의 과도한 발현을 유도했으며, 궁극적으로 뇌세포의 악성 형질전환을 촉발했다. 비삽입성 운반체로 여겨지던 AAV가 인간 뇌세포 유전체에 물리적으로 끼어들어 암을 유발한 분자생물학적 인과관계가 임상에서 명확히 입증된 첫 사례다.

의미와 전망

미국 식품의약국(FDA)은 이번 증례 보고를 확인한 직후 소뇌연수조 주입 방식을 사용하는 동일 계열 임상시험에 즉각적인 임상 보류 조치를 내렸다. 치료 유전자 전달체가 환자 유전체에 무작위로 끼어들 가능성을 배제할 수 없다는 사실이 드러남에 따라, 개발 중인 파이프라인 전반에 걸쳐 안전성 재검증 요구가 거세지고 있다. 장기 추적 관찰 기간을 기존 5년 안팎에서 10년 이상으로 연장하고, 주기적인 유전체 검사를 의무화해야 한다는 목소리가 규제 당국 안팎에서 설득력을 얻는다.

반면 치료의 효용 자체를 전면 부정하기는 이르다는 신중론도 만만치 않다. 해당 환아는 종양 절제 후 별다른 신경학적 후유증 없이 생존해 있으며, 유전자 결핍으로 발생할 뻔했던 치명적인 뇌 손상을 막아 인지 기능을 온전히 보존하고 있다. 전 세계적으로 수천 명의 환자가 AAV 치료제를 투여받았다는 점을 고려하면 종양 발생 빈도 자체는 여전히 극히 낮다. 업계는 무작위 유전체 삽입 빈도를 줄이는 캡시드 개량, 벡터 잔류량을 최소화하는 유전자 발현 제어 기술, 표적 외 조직 침투를 차단하는 전달 기술 고도화로 해법을 모색하고 있다.