배경

장수의 유전·환경적 요인을 규명하려는 시도는 주로 유전체 분석이나 생활 습관 추적에 머물렀으며, 면역학 분야 역시 고령화에 따른 면역 기능 저하 현상 규명에 집중하는 양상이다. 특히 110세 이상의 초장수 노인(supercentenarian)이 암 발생률 증가에도 질병 없이 수명을 늘리는 생물학적 기전은 오랫동안 베일에 싸여 있었다. 고령층의 면역 감퇴에만 치중하던 기존 분석의 한계를 극복하고자 초장수 노인의 혈액 내 면역 세포를 단일 세포 수준에서 분석해 장수와 암 억제의 연결고리를 밝히려는 시도가 활발하다.

핵심 발견

일본 오사카 대학교(University of Osaka) 하시모토 고스케(Kosuke Hashimoto) 교수 연구팀은 국제 학술지 셀 리포츠(Cell Reports)에 게재한 논문에서 supercentenarian 면역계의 독특한 비밀을 규명해냈다. 연구팀은 110세 이상의 supercentenarian 28명을 포함한 여러 연령층의 혈액 속 단핵구 세포를 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA sequencing) 기술로 정밀 분석했다. 그 결과 이들의 혈액에서 암세포를 직접 살상할 수 있는 CD4 양성 독성 T세포(CD4 cytotoxic T lymphocyte, CD4 CTL)가 비정상적으로 확장된 양상이 관찰된다. 통상적으로 CD4 T세포는 면역 반응을 돕는 조력자 역할을, CD8 T세포는 암세포를 직접 공격하는 살상 역할을 분담한다. 반면 supercentenarian의 체내에서는 CD4 CTL이 조력자 T세포의 표면 마커를 지닌 채 CD8 킬러 T세포(CD8 killer T cell)처럼 암세포를 파괴하는 하이브리드 성질을 보였다. 이 하이브리드 세포의 비중은 연령이 높을수록 확연히 늘어나는 특징이 있다. 7099세 노인 집단에서 CD4 CTL 비율의 중앙값은 4%에 그친 반면 100109세의 백세 노인(centenarian) 집단에서는 9.6%, 110세 이상의 supercentenarian 집단에서는 17.6%로 급증하는 추세를 나타냈다. 이는 초장수 노인의 면역계가 세월이 흐르며 단순히 감퇴한 것이 아니라 체내 위협에 대항하고자 특정 세포를 선택적으로 증식시켰음을 뜻한다. 또한 이 세포들은 만성 자극 속에서도 면역 소진(exhaustion) 상태에 빠지지 않고 높은 활성을 유지했다. 이 세포들은 퍼포린(perforin)과 그랜자임(granzyme) 등 암세포를 공격하는 물질을 지속 분비하며 종양 증식을 효과적으로 억제하는 상태를 유지한다.

의미와 전망

이번 연구는 인간이 백 세를 넘어 극단적인 고령에 도달하더라도 면역계가 스스로를 재구성해 생존 능력을 극대화할 수 있음을 입증했다. 노화가 모든 생체 기능의 붕괴가 아니라 생존율 향상을 겨냥한 면역계의 능동적 리모델링일 수 있다는 관점을 제시한다. 임상·산업적 측면에서는 노인성 질환과 암을 극복하기 위한 세포 치료제 개발의 단초를 제공할 수 있다. supercentenarian이 지닌 CD4 CTL의 수용체 구조와 유전 특성을 모방한다면 고령 환자에게 효과적인 맞춤형 면역 치료제 설계 기술로 연결될 전망이다. 다만 일본인 28명이라는 제한된 표본을 대상으로 삼았기에 다양한 인종과 환경에서도 동일한 면역 기전이 작동하는지 검증하는 연구가 뒤따라야 한다. 이 특이 세포의 확장을 유도하는 유전·환경적 요인을 규명하는 일 또한 향후 해결해야 할 과제로 남았다.