배경

유전체 분석 기술의 비약적 발전에도 불구하고 인간 유전체학은 오랜 난제에 직면해 있었다. 인간 게놈 프로젝트가 30억 쌍에 이르는 염기서열을 해독한 지 20여 년이 흘렀으나, 전체 서열 가운데 실제 단백질을 암호화하는 영역은 고작 1.5%에서 2% 수준에 불과하다. 나머지 98%에 달하는 방대한 비암호화(non-coding) 영역은 유전자 발현을 미세하게 조절하는 스위치 역할을 수행하지만, 그 기능적 지도는 여전히 미지의 영역으로 분류된다.

전장 유전체 연관성 분석(GWAS)을 비롯한 선행 연구들은 복합 질환과 관련된 수많은 유전적 변이를 목록화하는 성과를 거뒀다. 반면 발견된 변이의 90% 이상이 비암호화 조절 영역에 집중되어 있어, 특정 염기 변화가 질병을 유발하는 인과 관계를 분자 수준에서 입증하기란 쉽지 않았다. 세포주에 변이를 도입해 측정하는 고속 스크리닝 실험 역시 막대한 비용이 드는 데다 생체 내 복잡한 염색질 구조를 온전히 재현하기 어렵다는 한계에 부딪힌다. 단백질 구조 예측 분야에서 알파폴드(AlphaFold)와 알파미스센스(AlphaMissense)가 미스센스 변이 분석을 진전시켰음에도, 비암호화 영역의 광대한 조절 네트워크를 규명할 계산 모델은 오랫동안 빈자리로 남아 있었다.

핵심 발견

구글 딥마인드 연구진은 이러한 공백을 메우고자 인간 유전체 전체를 아우르는 인공지능(AI) 기반 서열 모델 '알파게놈(AlphaGenome)'을 선보였다. 연구진은 인간 게놈을 구성하는 약 30억 개 염기쌍 각각이 지닐 수 있는 3가지 치환 경우의 수를 전수 분석해 총 90억 개에 달하는 단일 염기 변이(SNV)의 생물학적 영향을 예측하는 데 성공한다. 염기 하나가 바뀔 때 유전자 발현량, 염색질 접근성, 전사 인자 결합 친화도, 그리고 스플라이싱 패턴이 어떻게 요동치는지 단일 염기 해상도로 계산해 낸 셈이다.

모델 아키텍처는 수십만 염기쌍에 이르는 긴 유전체 문맥을 동시에 연산하도록 설계되어 원거리 조절 요소의 상호작용을 포착한다. 연구진은 전장 유전체 데이터와 대규모 기능 유전체학 실험 결과를 학습시켜 프로모터와 인핸서 등 원거리 조절 요소에 가해지는 파급 효과를 정량화했다. 벤치마크 평가 결과, 비암호화 변이의 병원성 예측 정확도는 기존 통계 유전학 도구나 기계학습 모델 대비 두 자릿수 이상 향상된 수치를 나타냈다. 기존 모델들이 보존 서열 비율에 의존해 새로운 조절 변이를 놓치기 일쑤였다면, 알파게놈은 조절 인자의 입체적 결합 변화까지 서열 정보 자체로 읽어내는 차별성을 지닌다.

의미와 전망

이번 성과는 비암호화 변이에 기인하는 희귀 난치성 유전 질환과 암, 당뇨 등 복합 질환의 발병 기전을 추적하는 연구에 새로운 전기를 마련한다. 실험실에서 일일이 검증하기 어려웠던 변이 해석의 병목을 해소함으로써, 임상 유전체 시퀀싱에서 의미 불명 변이(VUS)로 남겨지던 수많은 비암호화 영역 변이의 병원성을 사전에 가려낼 길이 열렸다. 대규모 유전체 코호트를 다루는 연구자들에게는 분석 후보군을 압축하는 강력한 선별 기준이 주어지는 셈이다.

다만 전산적 예측 결과가 지닌 현실적 한계도 분명히 존재한다. 인공지능이 계산한 조절 변이 효과는 실제 생체 내 조직 환경이나 발달 단계, 후성유전학적 상태에 따라 다르게 발현될 수 있으므로 정밀한 실험 검증이 반드시 수반되어야 마땅하다. 특정 인구 집단 데이터에 치우치지 않도록 다양한 인종의 유전체 정보를 보강하는 후속 작업도 요구된다. 단일세포 분석 기술과 결합할 때, 계산 생물학이 신약 표적 발굴을 가속하는 핵심 동력으로 자리 잡을 것이라는 기대가 나온다.