배경: 후성유전 변화가 만든 성장 신호를 겨냥하다

진행성 숙신산 탈수소효소(SDH) 결핍 위장관 기질종양(GIST) 성인 환자 24명을 대상으로 한 2상 시험에서 로가라티닙(rogaratinib) 투여 후 10명에게 부분반응이 관찰됐다. 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR)를 억제해 후성유전적 변화로 활성화된 성장 신호를 차단하는 전략의 가능성을 보여줬다. 다만 동시 대조군이 없는 소규모 시험이므로 기존 치료보다 우수하다고 확정할 단계는 아니다.

대부분의 GIST는 KIT 또는 PDGFRA 유전자의 활성화 변이가 성장을 이끌지만, SDH 결핍형은 다른 생물학적 특성을 보인다. KIT 표적 치료의 임상 이득도 대체로 제한적이었다. 기존 약물에 대한 드문 반응과 장기 안정병변도 보고돼 있어 완전한 불응성으로 단정할 수는 없다.

기존 기전 연구에 따르면 SDH 기능 소실로 축적된 숙신산은 DNA 탈메틸화효소를 억제한다. 과도한 메틸화는 FGF3·FGF4 유전자와 주변 조절 신호 사이의 경계요소를 교란하고, 인접한 인핸서가 이들 성장인자의 발현을 높이게 한다. 암세포가 분비한 성장인자가 자신의 FGFR를 자극하는 자가분비 신호가 형성되는 셈이다. 이번 시험은 메틸화 자체를 되돌리는 대신 이 신호를 억제하는 접근을 평가했다.

핵심 발견: 반응률 41.7%, 환자 63%는 감량

연구팀은 미국 11개 기관에서 수술이 어려운 국소 진행성 또는 전이성 SDH 결핍 GIST 성인 24명을 등록했다. 다기관 공개 2상 시험의 해당 코호트에는 동시 대조군이 없었다. 환자의 67%는 이전 전신치료 경험이 있었으며, FGFR1–4 억제제인 로가라티닙을 800mg씩 하루 두 차례 경구 투여받았다. 일차 평가변수는 고형암 반응평가기준(RECIST) 1.1에 따른 영상검사상 객관적 반응률이었다.

2024년 8월 1일 자료 마감 기준, 부분반응은 10명으로 객관적 반응률은 41.7%였다. 최상의 반응이 안정병변인 환자는 12명, 진행병변인 환자는 2명으로 집계됐다. 중앙 무진행생존기간(PFS)은 31.0개월이었고, 95% 신뢰구간은 20.2개월부터 상한 미도달이었다. 1년 무진행생존율은 77.4%(95% 신뢰구간 61.7–97.1%)로 추정됐다. 이는 전체생존 개선을 입증한 결과와는 구분해야 한다.

독성 부담도 확인됐다. 모든 환자가 적어도 한 차례 이상반응을 경험했고, 고인산혈증은 96%, 피로는 54%, 설사는 50%에서 관찰됐다. 4–5등급 이상반응은 없었지만 63%가 용량을 줄였고, 4명은 독성 때문에 치료를 중단했다. 연구진은 독성이 대체로 관리 가능했다고 평가했으나, 감량과 중단 부담까지 함께 고려해야 한다.

의미와 전망: 다른 FGFR 억제제의 임상 검증이 과제

이번 결과는 후성유전적 변화가 활성화한 성장 신호도 표적 치료의 근거가 될 수 있음을 뒷받침한다. 그러나 환자 수와 PFS 사건 수가 적고, 반응을 예측할 특정 SDH 유전자 변화나 다른 분자 표지자는 확인하지 못했다. 시험에서 메틸화 패턴을 직접 측정하지 않았으므로 후성유전 상태의 정상화나 가역성을 입증했다고 볼 수도 없다. 진행 후 생검이 없어 FGFR와 성장인자의 연속 측정 및 진행 후 엑솜 분석도 수행하지 못했으며, 내성 기전은 후속 연구 과제로 남았다.

환자 유래 종양을 이식한 생쥐 모델에서는 로가라티닙 외에 인피그라티닙과 페미가티닙도 종양 성장을 억제했다. 이는 다른 FGFR 억제제를 검토할 전임상 근거이며, 환자에서 같은 효과가 난다는 증거는 아니다. 논문은 로가라티닙의 임상 개발이 더 이상 진행되지 않는다고 명시했다. 다른 FGFR 억제제의 효과와 안전성을 임상시험에서 확인하는 일이 후속 개발의 핵심 과제로 꼽힌다.

연구 설계와 결과는 Nature Medicine에 게재된 논문 공개 본문에서 확인할 수 있다.