이식 후 표적 치료를 가로막는 정상 조혈 독성

CD33을 제거한 유전자 편집 조혈세포를 이식받은 고위험 혈액암 환자 30명 모두가 28일 안에 호중구 생착을 달성했다. 이 가운데 19명에게 CD33 표적 약물을 유지요법으로 투여했을 때 장기간 지속되는 고등급 혈구감소증은 관찰되지 않았다. 다만 중증 이상반응과 사망도 보고돼, 이 결과를 독성 전체의 차단이나 항암 효능 확정으로 해석하기는 어렵다.

급성 골수성 백혈병(AML)은 동종 조혈세포 이식 후에도 재발할 수 있다. 잔존 백혈병 세포를 겨냥하는 유지요법이 연구되고 있지만, 이식한 정상 세포까지 손상시키는 혈액학적 독성이 걸림돌이다. CD33도 AML 세포뿐 아니라 정상 골수계 세포와 전구세포에 발현된다. CD33 표적 항체–약물 접합체(ADC)인 젬투주맙 오조가마이신(GO)을 이식 후 사용하면 심하고 오래 지속되는 혈구감소증이 발생할 수 있는 이유다.

연구진은 기증자 세포에서 CD33을 먼저 제거하는 방식으로 이 문제에 접근했다. 인체백혈구항원(HLA)이 일치하는 기증자의 CD34 양성 조혈줄기·전구세포를 크리스퍼–카스9(CRISPR-Cas9)으로 편집한 제품이 trem-cel이다. CD33 단백질이 만들어지지 않도록 해, 이식편에서 유래한 정상 조혈세포를 후속 CD33 표적 치료로부터 보호하려는 설계다.

30명 생착 달성, 유지요법 19명에서 확인한 보호 신호

Nature Medicine에 발표된 연구는 다기관 비무작위 공개 1/2a상 첫 인체시험이다. 재발 위험이 높은 성인 AML 환자 29명과 골수형성이상증후군(MDS) 환자 1명이 골수제거 전처치 후 trem-cel을 이식받았다. 일차 평가변수는 이식 후 28일까지의 호중구 생착으로, 절대호중구수가 3일 연속 마이크로리터당 500개 이상에 도달하는 것으로 정의했다.

30명 전원이 이 기준을 충족했으며 생착까지 걸린 기간의 중앙값은 10일이었다. 그러나 모든 혈구가 예외 없이 회복된 것은 아니다. 혈소판 회복이 지연된 환자 1명과 이차 이식편 실패 환자 1명이 있었고, 이들은 추가 조혈세포 투여를 받았다.

GO 유지요법은 이식 약 60일 후 질병 상태와 혈구 회복 등의 기준을 충족한 환자에게 시작했다. 19명이 28일 주기로 회당 0.5–2.0 mg/m²를 투여받았고, 투여 횟수 중앙값은 4회였다. 권장 2상 용량은 2.0 mg/m²로 정해졌다. 용량 증량 단계에서 용량제한독성은 없었으며, 유지요법 중 호중구와 혈소판 수치는 장기간 지속되는 고등급 감소 없이 유지됐다. GO 투여 뒤 CD33 음성 골수계 세포의 비율이 높아진 결과도 편집 세포의 보호 가능성을 뒷받침했다.

혈액학적 보호와 전체 안전성·항암 효능은 별개

연구 전체에서 2–4등급 급성 이식편대숙주병(GVHD)은 6명에게 발생했고, 이 중 2명은 3–4등급이었다. GO 유지요법을 받은 19명 중 11명에서는 GO 관련 3등급 이상 이상반응이 보고됐다. 이식 100일 이후 발생한 이식 관련 사망은 신부전, 간굴혈관폐쇄증후군/간정맥폐쇄병(SOS/VOD), 패혈증으로 각각 1건이었다. 이 가운데 SOS/VOD 사망은 GO 관련으로 평가됐다. 조혈세포 보호가 간독성 등 다른 위험까지 없애지는 못한 셈이다.

GO 유지요법 수혜자 중에서도 3명이 재발했다. 생존 환자의 추적기간 중앙값은 7.9개월이었으며, 연구는 재정 사유로 조기 종료됐다. 소규모이고 환자 특성이 다양하며 동시 대조군도 없어 재발 예방이나 생존 개선 효과를 확정할 수 없다. 이번 결과는 편집 이식편의 생착과 후속 표적 치료 중 혈액학적 보호를 뒷받침하는 초기 임상 근거다. 장기 안전성과 항암 효능은 더 큰 연구에서 검증해야 한다.

연구 설계와 결과는 Nature Medicine 원논문과 제공된 Europe PMC 공개 본문에서 확인했다.