배경

정신건강의학 진단 체계는 19세기 말 에밀 크레펠린(Emil Kraepelin)이 조현병과 조울증을 서로 독립된 질환으로 규정하면서 기틀이 세워졌다. 하지만 현대 분자유전학 연구는 두 질환이 유전적 취약성을 상당 부분 공유한다는 사실을 보여준다. 두 범주가 명확히 분리되지 않고 동일한 유전적 연속선상에 놓여 있다는 의미다. 유전적 변이가 중첩되어 나타나는 특성은 임상 현장에서 정확한 진단을 내리는 데 장애물로 작용한다. 특히 증상이 처음 발현되는 초기 단계에서는 환자가 두 질병 중 어디에 속하는지 임상적 관찰만으로 판별하기가 어렵다.

기존 유전체 분석 기술 역시 이 문제를 해결하기에는 한계가 명확했다. 기존 다유전자 위험 점수(Polygenic Risk Score, PRS)는 특정 질환군과 건강한 대조군을 일대일로 비교하는 분석법을 활용했기 때문이다. 예컨대 조현병 환자와 대조군을 비교해 얻은 예측 점수는 조울증과의 감별 진단에서 유용한 정보를 제공하지 못했다. 환자가 보유한 유전적 변이가 두 질환의 위험도를 모두 높이는 경우 기존 예측 점수로는 명확한 판정이 불가능했다. 이에 따라 여러 질환의 유전적 상관관계를 통합 계산하여 세부 질환을 가려내는 다차원 예측 모델이 꾸준히 요구됐다.

핵심 발견

네덜란드 암스테르담 자유대학교(Vrije Universiteit Amsterdam)의 바우터 페이롯(Wouter J. Peyrot) 박사와 미국 하버드 공중보건대학원 알케스 프라이스(Alkes L. Price) 교수 연구팀은 복수 질환의 위험도와 유전자 변이의 상관관계를 종합 평가하는 통계 모델을 개발했다. 감별 진단 다유전자 위험 점수(Differential Diagnosis–Polygenic Risk Score, DDx-PRS)로 명명한 이 기술은 여러 정신질환의 유전적 공분산 구조를 다룬다. 연구팀은 질병별로 계산된 기존 예측 값을 결합해 환자가 조현병, 조울증, 우울증, 대조군 중 어디에 가까운지 확률을 도출하는 베이지안 연산 체계를 완성했다.

연구팀은 정신질환유전체컨소시엄(Psychiatric Genomics Consortium, PGC)에 등록된 환자 11,460명의 유전 데이터를 대입해 성능 시험을 진행했다. 분석 결과 다른 질환 및 대조군으로부터 특정 질병을 분류하는 성능을 나타내는 수신기 작동 특성 곡선 아래 면적(Area Under the ROC Curve, AUC)은 조현병(SCZ)에서 0.66으로 나타났다. 조울증(BIP)은 0.64, 주요 우울 장애(MDD)는 0.59를 각각 기록했다. 건강한 대조군을 감별하는 분류 성능은 0.68로 산출됐다.

이 통계 기법은 예측 성능의 신뢰도를 나타내는 보정 상태가 안정적이라는 평가를 받는다. 모델이 도출한 위험 확률이 실제 환자 집단의 질병 비율과 정합성을 보인 덕분이다. 게다가 임상 튜닝을 위한 추가 자료를 투입하지 않고 요약된 통계 데이터만으로 학습이 완료되므로 임상 적용이 용이하다.

의미와 전망

이번 예측 모델 개발은 주관적 판단에 치우쳤던 정신질환 진단에 유전체 기반의 객관적 기준을 마련했다는 평가를 받는다. 신체적 진단 지표가 부족했던 정신건강의학 분야에서 유전정보의 실질적 적용 가능성을 보여준 결과다. 특히 질병 발생 초기 단계에서 의료진이 선제적으로 처방 방향을 결정하도록 돕는 보조 도구로 안착하리라 기대한다.

물론 진료 현장에서 단독 진단 도구로 곧바로 활용하기에는 개선할 부분이 존재한다. 신뢰할 만한 단독 표준 도구가 되려면 AUC 수치가 최소 0.8을 웃돌아야 하지만 이번 모델의 결과는 이에 미치지 못하는 탓이다. 연구팀은 유전적 위험도에 환자가 처한 환경 요인과 행동 증상의 변화 양상을 통합하는 복합 알고리즘을 구축할 예정이다. 다양한 인구 집단을 포괄하도록 비유럽계 유전 데이터를 보강하는 후속 연구가 뒤따라야 마땅하다.