배경

조직 내에서 세포가 자리 잡은 위치와 분자적 특성을 함께 파악하는 공간 생물학 기술은 최근 몇 년간 눈부신 속도로 발전했다. 단일세포 수준에서 유전자 발현 위치를 추적하는 공간 전사체(spatial transcriptomics)와 조직 전반의 단백질 분포를 포착하는 공간 단백체 기술이 대표적인 축을 이룬다. 문제는 각 측정 장비마다 공간 해상도와 분석 대상 분자가 완전히 다르다는 사실이다. 어떤 플랫폼은 서브마이크로미터 단위로 소수 유전자를 관찰하지만, 어떤 장비는 수십 마이크로미터 크기의 스팟(spot) 단위로 수천 개 유전자를 일괄 측정한다. 단백질과 대사체 분석 기기 역시 저마다 상이한 물리적 해상도 한계를 안고 있다.

지금까지 연구자들은 동일 조직 절편이나 인접 조직에서 얻은 이종 데이터를 개별적으로 분석한 뒤 수작업으로 대조하거나, 단순 통계 보간법에 기대어 겹쳐보는 방식을 주로 취했다. 이러한 접근은 서로 다른 해상도 사이의 물리적 간극을 메우지 못하고, 측정 과정에서 필연적으로 발생하는 조직 변형과 배치 효과(batch effect)를 정밀하게 보정하기 어려웠다. 고해상도 단일세포 정보와 저해상도 분자 지도를 정합해 다차원 공간 지도를 구축할 전산 알고리즘이 절실했던 이유다.

핵심 발견

미국 스탠퍼드 대학교 연구진은 그래프 딥러닝 기반 심층 생성 모델인 CORAL(Cross-scale spatial Omics Registration and Analysis via graph Learning)을 구축해 이 한계를 극복했다. CORAL은 서로 다른 해상도와 모달리티(modality)를 지닌 공간 오믹스 데이터를 단일 잠재 공간에 정합(registration)하고 통합 분석할 수 있도록 고안된 인공지능 모델이다. 핵심 연산 구조로는 그래프 주의집중 집합(graph-attention aggregation) 메커니즘을 채택했다.

연구진은 세포나 측정 스팟을 노드(node)로, 물리적 공간 거리를 엣지(edge)로 정의해 조직 미세환경을 그래프 구조로 변환했다. 그래프 주의집중 네트워크(Graph Attention Network, GAT)는 주변 세포와의 상대적 거리와 분자 발현 유사도를 가중치로 계산해 이웃 정보를 유연하게 수집한다. 복수의 세포가 섞여 있는 저해상도 스팟 신호를 고해상도 단일세포 데이터와 대조해 개별 세포 단위로 분리하는 세포 분해(deconvolution) 과정에서도 높은 정밀도를 입증해 보였다. 실험 결과, CORAL은 절편 간 형태 변형이 심한 조건에서도 다중 플랫폼 데이터를 물리적 왜곡 없이 안정적으로 정렬하는 성과를 거뒀다. 기존 벤치마크 모델들과 비교했을 때 공간 도메인 군집화 일치도와 미측정 분자 발현 예측 정확도 모두 우수한 수준으로 측정됐다.

의미와 전망

CORAL의 발표는 파편화되어 있던 공간 생물학 실험 데이터를 단일 분석 체계로 묶어낼 수 있는 계산적 토대를 마련했다. 전사체와 단백체 데이터를 개별 플랫폼으로 수집하더라도 사후 알고리즘 처리를 거치면 고해상도 다중 오믹스 지도로 재구성할 수 있게 된 덕분이다. 연구자들은 막대한 추가 실험 비용을 들이지 않고도 기존에 축적된 공간 데이터를 재활용해 질병 조직의 입체적 미세환경을 다각도로 탐색할 통로를 확보했다.

다만 임상 현장과 대규모 연구에 전면 도입되기까지 해결해야 할 현실적 과제도 상존한다. 그래프 주의집중 연산 특성상 세포 수가 수십만 개를 넘어가는 전면 조직 슬라이드(whole-slide) 데이터셋에서는 메모리 소모와 연산 부담이 뒤따른다. 데이터 수집 플랫폼 간에 발생하는 기술적 노이즈와 신호 편차를 완벽히 통제하기 위한 실험 표준화 프로토콜 마련 역시 후속 연구로 풀어야 할 몫이다.