배경

유전성 혈색소 질환인 겸상적혈구병(sickle cell disease, SCD)과 수혈의존성 베타 지중해빈혈(transfusion-dependent beta-thalassemia, TDT)은 헤모글로빈 단백질의 베타 사슬 유전자 변이로 발생한다. SCD 환자는 미세혈관이 막히는 혈관폐쇄 위기(vaso-occlusive crisis, VOC) 탓에 극심한 통증과 다발성 장기 손상, 뇌졸중 위험을 상시 짊어진다. 반면 TDT 환자는 정상 헤모글로빈을 생성하지 못해 평생 24주 간격의 적혈구 수혈에 의존해왔다. 하지만 반복적인 수혈은 치명적인 체내 철분 과다 침착을 불러 심장과 간 기능을 망가뜨린다. 면역학적으로 일치하는 공여자를 구하기 어려운 골수 이식의 한계를 극복하고자 자가 조혈모세포 유전자 치료가 개발됐다. CRISPR-Cas9(크리스퍼 유전자 가위) 기반 치료제인 엑사가글로진 오토템셀(exagamglogene autotemcel, 이하 엑사셀)은 12세 이상 청소년 및 성인에서 효능을 인정받았다. 그러나 장기 손상은 10세 미만 소아기부터 조용히 누적된다. 질환이 영구적 장기 부전으로 이어지기 전인 511세 소아기 환자를 대상으로 조기 유전자 교정의 유효성을 규명할 임상 근거가 절실했던 까닭이다.

핵심 발견

뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 실린 이번 논문은 5세부터 11세 소아 환자를 대상으로 엑사셀을 투여한 다국가 3상 임상시험(CLIMB THAL-141, CLIMB SCD-151) 분석 결과다. 연구진은 환아의 조혈모세포를 채취한 뒤 전기천공 방식으로 크리스퍼 단백질 복합체를 주입했다. 유전자 가위는 감마 글로빈 발현을 억제하는 BCL11A 유전자의 적혈구 특이 인핸서를 정밀 타격한다. 억제 기전이 해제된 세포는 태아 헤모글로빈(fetal hemoglobin, HbF)을 스스로 대량 합성해 결손된 기능을 복원했다. 16개월 추적 관찰을 마친 평가 가능 환아군에서 확인된 치료 반응률은 100%였다. TDT 환아 8명 전원은 최소 12개월 이상 수혈을 완전히 중단한 채 헤모글로빈 권고 수치를 안정적으로 웃돈다. SCD 환아 8명 전원 역시 12개월 넘게 급성 혈관폐쇄 위기를 겪지 않으며 완전한 무발생 상태를 입증했다. 반면 화학요법 전처리에 따르는 중대한 안전성 문제는 커다란 그늘을 드리운다. 기존 골수를 비워내기 위해 투여한 고용량 부설판(busulfan) 탓에 전원에게서 3~4등급 중증 이상반응이 나타났다. 특히 약동학적 용량 조절에도 불구하고 TDT 환아 2명에게서 중증 간정맥폐쇄질환(veno-occlusive disease, VOD)이 발병한 사실은 뼈아픈 대목이다. 발병 환아 가운데 1명은 부설판 독성으로 인한 간 VOD 합병증 끝에 결국 사망했다.

의미와 전망

이번 결과는 유전자 교정의 조기 도입이 소아 혈색소병증 환자의 생애 경로를 근본적으로 바꿀 수 있음을 실증했다. 성인기에 이르러 비가역적으로 굳어지는 장기 손상을 학령기에 미리 차단하는 임상적 가치를 증명한 셈이다. 하지만 환아 사망을 부른 부설판 독성은 체외 유전자 교정 플랫폼이 직면한 취약점을 적나라하게 드러냈다. 현재 크리스퍼 유전자 가위 자체의 표적 유전자 절단 효율은 높은 완성도를 자랑한다. 반면 체내 골수 공간을 확보하는 전처리 과정은 수십 년 전 개발된 고독성 화학 항암제에 머물러 있는 실정이다. 부설판은 장기 부전뿐 아니라 소아 환자에게 영구 불임과 2차 암 발생 위험을 지운다. 유전자 가위의 성능 개선 못지않게 비유전독성 전처리 기술 개발이 병행돼야 하는 배경이다. 바이오 업계는 조혈모세포의 c-Kit(CD117) 수용체를 표적하는 항체약물접합체(ADC) 기반 전처리 제제 개발에 박차를 가한다. 체외 조작과 세포독성 약물을 건너뛰고 지질나노입자로 체내에서 직접 교정하는 인비보(in vivo) 기법 역시 미래 대안으로 부상했다. 초고가 약가와 복잡한 제조 시설 인프라 한계를 넘어서야 치료 접근성도 보장될 전망이다.