배경

인간 유전체(게놈, Genome) 프로젝트가 완료된 이래 생명과학계는 약 2만 개에 달하는 단백질 코딩 유전자가 인체의 정밀한 생명 활동을 어떻게 지탱하는지 밝히는 데 집중해 왔다. 단일 유전자가 전사 과정을 거쳐 단일 단백질로 발현된다는 고전적 분자생물학 중심원리는 선택적 스플라이싱(Alternative Splicing)의 발견으로 한 차례 확장을 겪었다. 유전자 하나에서 복수의 메신저RNA(mRNA)가 만들어지며 단백질 가짓수가 늘어난다는 점이 증명된 덕분이다.

그럼에도 유전체 서열 정보와 실제 세포 안에서 기능하는 단백질 군집 사이의 간극은 여전히 좁혀지지 않았다. 동일한 유전 정보를 가진 세포들이 각기 다른 기능과 반응성을 나타내는 이유를 기존 유전 암호 체계만으로는 완벽히 설명하기 어려웠기 때문이다. 기존 단백체학 연구는 주로 바텀업 질량분석법에 의존했다. 단백질을 펩타이드 단위로 조각내어 서열을 맞추는 방식이었기에 단일 단백질 분자가 지닌 전체 변이 조합, 즉 프로테오폼(Proteoform)의 완전한 구조를 온전히 보존하지 못하는 태생적 한계를 안고 있었다. 유전적 변이에 의한 구조 차이와 번역 후 변형(PTM) 같은 비유전적 변이가 결합해 만들어내는 실제 기능적 다양성의 총량을 체계적으로 측정할 플랫폼이 절실했던 이유다.

핵심 발견

네이처에 발표된 이번 연구에서 국제 공동 연구팀은 고해상도 다차원 단백체 프로파일링 플랫폼을 구축해 인간 세포 내 기능적 단백체 다양성을 전례 없는 해상도로 추적했다. 연구팀은 유전 암호에 기반한 아미노산 서열 변이뿐 아니라, 리보솜의 비표준 번역과 번역 후 변형을 포함한 비유전적 요인이 기능 단백질 풀을 형성하는 양상을 정량 분석했다.

실험 결과, 유전체 정보로 예측된 기본 단백질 목록 대비 실제 세포 내에서 안정적인 고유 입체 구조를 형성하고 생화학적 활성을 띠는 기능 단백질 변이체는 최소 다섯 배 이상 풍부한 것으로 확인됐다. 유전 암호 변이에서 비롯된 동형 단백질보다 비유전적 요인으로 생겨난 변이체가 단백체 다양성 확장에 기여한 비중이 더 컸다는 사실은 주목할 대목이다. 동일한 mRNA 전사체로부터 만들어진 단백질이라도 인산화, 당화, 유비퀴틴화의 조합과 번역 과정 중의 미세 조절에 따라 전혀 다른 결합 친화도와 효소 활성을 나타냈다.

연구팀은 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석과 저온전자현미경(cryo-EM) 구조 규명 기술을 병용해 대표적 면역 신호 전달 단백질과 대사 효소 복합체 40여 종을 검증했다. 이 가운데 비유전적 수식 경로를 거친 단백질 변이체 다수는 기존에 알려진 결합 파트너 외에도 새로운 단백질 간 상호작용(PPI) 망을 형성함을 규명했다. 아미노산 서열 자체에는 돌연변이가 없음에도 인산화 군집 패턴의 미세한 편차만으로 신호 전달 속도가 3배 이상 빨라지거나 세포 내 이동 경로가 달라지는 현상이 실측 데이터를 바탕으로 입증됐다.

의미와 전망

이번 성과는 유전자 서열 분석에 머무르던 정밀의학의 중심축을 실제 기능 단위인 온전한 단백질 동형체 분석으로 전환하는 계기를 마련했다. 유전적 이상이 발견되지 않는 난치성 질환 환자에게서 왜 특정 병리 기전이 작동하는지 설명할 새로운 이론적 단서를 확보한 셈이다. 질병 특이적으로 생성되는 비유전적 단백체 변이를 찾아낸다면 기존 바이오마커로 구별하기 어렵던 조기 진단 영역에서도 돌파구를 열 수 있다.

신약 개발 파이프라인에도 상당한 변화가 예상된다. 종양이나 자가면역질환 표적 단백질을 겨냥할 때, 유전 서열 기준의 단일 타깃 모델만을 상정해서는 약효 편차나 내성 문제를 극복하기 힘들다는 점이 명확해졌다. 특정 변이체에만 선택적으로 결합하는 차세대 표적 치료제 개발 전략이 요구되는 배경이다.

동시에 넘어야 할 기술적 장벽도 분명하다. 세포 내 미량으로 존재하는 비유전적 단백질 변이체들을 일상적인 임상 환경에서 고감도로 정량 측정하는 기술은 여전히 고도화 과정에 머물러 있다. 아울러 수많은 프로테오폼 가운데 실제 질병을 유발하는 병인성 변이체와 단순한 생체 잡음(noise)을 명확히 구분해 낼 기능적 검증 스크리닝 체계를 구축하는 작업이 후속 연구 과제로 지목된다.