배경

기존 항생제에 반응하지 않는 다제내성균(Multidrug-resistant bacteria, MDR) 확산은 현대 의학이 직면한 중대한 보건 위기다. 보건 당국은 2050년까지 항생제 내성으로 인한 연간 사망자가 1000만 명에 달할 것으로 경고한다. 반면 신규 항생제 개발은 막대한 비용과 빠른 내성 획득 탓에 정체된 상황. 이러한 교착 속에서 특정 세균만 선택적으로 감염시켜 사멸시키는 바이러스인 박테리오파지(Bacteriophage)가 대안으로 떠올랐다. 천연 박테리오파지를 치료제로 쓰기에는 한계가 뚜렷하다는 게 학계의 공통된 진단이다. 자연산 파지는 숙주 범위가 지나치게 좁고, 세균의 크리스퍼(CRISPR-Cas) 방어 시스템에 쉽게 무력화되는 탓. 일부 파지는 숙주 유전체에 잠복하며 독소나 내성 유전자를 전파하는 부작용을 낳기도 했다. 기존 합성생물학은 단백질 일부를 바꾸는 선에 머물렀다. 수만 염기쌍(Base pair, bp)에 달하는 유전체 전체의 조절 네트워크를 사람이 일일이 재구성하기는 불가능했던 셈. 바이러스 생명주기 전체를 처음부터 완결되게 설계하는 기술이 요구된 배경이다.

핵심 발견

연구팀은 대규모 유전체 언어 모델(Genomic Language Model)을 구축해 표적 세균을 파괴하는 박테리오파지 전장 유전체를 컴퓨터상에서 처음부터 설계해 냈다. AI 모델은 수십만 종의 바이러스 서열 데이터를 심층 학습해 유전자 배열 규칙을 스스로 터득한 결과다. 유전자 간 중첩 구조와 전사 조절 인자까지 한 번에 포괄하는 유전체 생성 체계의 구축. 도출된 인공 파지 유전체는 약 4만 2000 염기쌍 크기로, 자연계 파지와의 서열 상동성이 60% 미만에 불과했다. 완전히 새로운 서열임에도 캡시드 단백질과 세균벽을 분해하는 엔돌라이신(Endolysin) 유전자가 정밀한 규칙에 따라 배열된 모습. 연구진은 합성한 장쇄 DNA를 무세포 발현 시스템에서 조립한 뒤 세균 숙주에 주입해 감염력을 지닌 실제 바이러스 입자를 성공적으로 부활시켰다. 컴퓨터 코드가 물리적 바이러스로 발현된 성과. 체외 실험 결과 다제내성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 30개 임상 균주 가운데 28개를 완벽히 용균시켰다. 자연산 파지 대비 표적 범위가 2.6배 넓어진 결과. 결합 부위를 최적화해 세균의 내성 돌연변이 발생 빈도도 10분의 1 수준으로 억제했다.

의미와 전망

이번 연구는 바이러스 생명체의 전장 유전체를 인공지능으로 바닥부터 설계해 작동 가능한 실체로 발현시킨 첫 사례로 꼽힌다. 컴퓨터 명령어로 맞춤형 바이러스를 신속히 제작할 수 있는 기술적 교두보가 놓였다. 환자 맞춤형 파지 치료제(Phage Therapy) 공급 기간을 기존 수개월에서 수주일 이내로 줄일 수 있다는 기대감. 임상 현장 안착을 위해 극복할 과제도 적지 않다. 수만 염기쌍의 장쇄 DNA를 오차 없이 합성하고 조립하는 공정 비용은 여전히 부담이다. 인공 파지가 체내에 투여됐을 때 환자의 면역체계가 이를 외부 침입자로 인식해 중화항체를 생성할 위험성도 배제하기 어려운 대목. 유익한 마이크로바이옴을 훼손하지 않는 생체 내 안전성 입증이 선행돼야 한다. 바이오 안보(Biosecurity) 검증 체계를 마련하는 작업도 시급하다. 유해 바이러스의 생성을 차단할 소프트웨어적 안전장치가 필수적이라는 지적. 후속 연구는 면역 회피 능력을 강화하고 DNA 합성 속도를 높이는 방향으로 이어질 전망이다.