배경

당뇨병 환자가 정상적인 삶을 유지하려면 평생에 걸친 혈당 관리가 필수적이다. 현재 널리 쓰이는 치료법은 인슐린이나 글루카곤 유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide-1, 이하 GLP-1) 유사체 주사제를 직접 주입하는 방식에 의존한다. 이러한 방식은 통증과 번거로움으로 순응도를 떨어뜨리는 주원인으로 지목됐다. 게다가 약물이 포도당 수치와 무관하게 분비되므로 저혈당 쇼크나 소화기계 부작용을 초래할 위험이 높다. 실시간으로 변하는 혈당에 능동적으로 반응하는 지능형 시스템이 요구되는 배경이다.

이를 해결하고자 췌도 세포를 이식하는 연구가 이어졌으나 면역 거부와 세포 부족 장벽에 가로막혔다. 인공 췌장 장치 또한 침습적 투여 방식의 한계와 복잡한 기기 관리 문제가 해결되지 않은 실정이다. 이에 따라 유전자 회로로 미생물을 설계해 장내에서 혈당 감지 기관처럼 작동하게 만드는 합성생물학 접근법이 대안으로 부상했다.

핵심 발견

중국 화동사범대학(East China Normal University) 예하이펑(Ye Haifeng) 교수와 관닝지(Guan Ningzi) 연구원 연구팀은 합성 유전자 회로를 장착한 경구용 치료 미생물 'GIFT(Glucose sensing and functional response probiotic)'를 선보였다. 연구팀은 안전성이 검증된 대장균 닛슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917, 이하 EcN)을 약물 전달체로 활용한다. 이 균체에 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 유래 포도당 감지 단백질 HexR과 인공 프로모터 기반 회로를 이식했다.

설계된 유전자 회로는 정밀한 자율 작동 기전으로 움직인다. 포도당 농도가 낮을 때는 HexR이 프로모터에 결합해 치료제 생산을 억제하는 상태가 지속된다. 식사 후 포도당이 유입되면 대사 과정으로 포도당 대사체인 2-케토-3-디옥시-6-인산글루콘산(2-keto-3-deoxy-6-phosphogluconate, 이하 KDPG)의 축적이 일어난다. KDPG가 HexR과 결합하면 구조가 바뀌어 프로모터에서 떨어져 나가는 원리다. 스위치가 켜지면 치료제 GLP-1이 분비 유도 서열을 타고 세균 외부로 신속하게 방출된다. 혈당이 낮아지면 대사체 공급이 멈춰 약물 방출이 즉각 중단된다.

당뇨병 생쥐와 게잡이원숭이 실험으로 그 효능을 증명했다. 생쥐 모델에서는 식후 혈당 폭등이 통제됐다. 특히 게잡이원숭이 모델에서는 단 1회 복용으로 혈당 강하 효과가 3일(72시간)간 이어졌다. 3일 주기로 5주 동안 장기 투여했을 때 부작용 없이 안정적으로 혈당이 관리되는 사실을 입증했다.

의미와 전망

이번 연구는 미생물 기반 자율 제어 기술이 기존 치료법의 단점을 보완할 수 있음을 보여주었다. 기존 주사제는 혈당 변동에 즉각 대처하기 어려워 저혈당 쇼크 우려가 상존한다. 이와 달리 포도당 농도에 반응해 약물을 내놓는 스마트 미생물은 내분비계와 동등한 수준의 혈당 안정을 유도하는 장점을 지닌다. 약물 투여 주기를 3일로 크게 늘려 환자 삶의 질 향상을 이끌어낼 것으로 기대된다.

장기 복용 시 합병증을 억제한 성과도 눈에 띈다. 당뇨성 이상지질혈증과 신장 기능 저하, 망막 변성 등의 지표가 치료제 투여군에서 현저히 낮아졌다. 단순 혈당 제어를 넘어 대사 질환 전반을 개선하는 능력을 보인 셈이다. 주사제 투여군에서 나타나는 위장 이상이나 과민 반응이 관찰되지 않은 점도 고무적이다.

다만 본 기술이 실제 진료 현장에 적용되기까지는 해결해야 할 과제가 여럿 남아있다. 외래 유전자가 삽입된 유익균이 장내 생태계에 미칠 영향이나 예기치 못한 돌연변이 위험은 향후 검증할 과제다. 사람마다 다른 장내 환경으로 정착률 편차가 생길 수 있는 점도 풀어야 한다. 향후 일정 시간 작용 후 자가 사멸하는 회로 보강과 인간 대상 임상이 선행되어야 안전성을 확보할 수 있다.