배경

췌장암은 5년 생존율이 10% 내외에 머무는 대표적 난치성 암종으로 분류된다. 환자의 90% 이상에서 암 유발 유전자인 RAS 돌연변이가 발견되지만, 오랜 기간 이 단백질은 약물이 결합하기 어려운 구조적 특성 탓에 표적 치료제 개발이 불가능한 영역에 머물러 있었다. 다행히 활성 상태의 RAS 돌연변이 단백질을 다중 선택적으로 억제하는 신약 다락손라십(daraxonrasib)의 등장은 췌장암 치료의 새로운 이정표가 될 전망이다. 실제로 진행성 췌장암 환자 대상 임상 연구에서 이 약물은 기존 화학요법 대비 환자의 생존 기간을 늘렸다.

그러나 표적 치료제를 사용하는 암 치료에서 약물 내성 발생은 피하기 힘든 걸림돌이다. 다락손라십을 장기 투여받은 환자의 종양 세포는 결국 약물 효과를 무력화하는 우회로를 찾아내 증식을 재개하기 때문이다. 신약의 치료 혜택을 온전히 누리고 생존율을 극대화하기 위해서는 약물 내성이 어떤 유전적 변화로 나타나는지 명확히 규명해야만 했다. 이번 연구는 환자의 임상 샘플을 분석해 다락손라십 내성의 원인을 유전자 수준에서 밝혀냈다는 점에서 의의가 크다.

핵심 발견

국제 학술지 네이처 메디신(Nature Medicine)에 게재된 연구에 따르면, 연구진은 다락손라십 치료 중 질병이 진행된 췌장암 환자의 혈액에서 추출한 유리 DNA(cell-free DNA, cfDNA)와 치료 전후의 종양 생검 조직을 비교 분석했다. 이 과정에서 다락손라십의 획득 내성을 유도하는 세 가지 주요 유전적 변이가 규명됐다.

첫 번째 원인은 약물 결합 부위의 구조적 변이다. 다락손라십은 세포 내 단백질인 시클로필린 A(Cyclophilin A, CypA)와 결합해 삼중 복합체를 형성함으로써 활성화된 RAS의 작용을 차단한다. 분석 결과, 일부 내성 종양에서 RAS 단백질의 64번째 아미노산인 티로신이 다른 아미노산으로 바뀌는 변이(Y64H 또는 Y64N)가 발견됐다. 이 변이는 약물이 CypA와 결합하는 공간을 훼손해 다락손라십의 결합 친화도를 기존 대비 80% 이상 떨어뜨린다는 사실이 확인됐다.

두 번째 기전은 표적 유전자의 복제수 증가에 따른 증폭 현상이다. 약물 저항성이 생긴 세포들은 억제제의 약효를 상쇄하기 위해 돌연변이 KRAS 유전자의 복제수를 스스로 늘렸다. 표적 단백질이 비정상적으로 늘어나면서 약물이 세포 내 신호 전달을 완전히 차단하지 못하는 결과를 낳았다.

세 번째는 상위 및 하위 신호전달 우회 경로의 활성화다. 연구진은 내성 세포에서 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 신호 전달 체계가 과도하게 활성화되는 현상을 확인했다. 아울러 하위 단백질인 BRAF 유전자에 기능 상실형 돌연변이가 발생해 RAF 단백질의 이량체 형성을 유도함을 밝혔다. 이는 RAS 단백질의 억제 여부와 상관없이 하위 성장 신호를 계속 켜두는 결과로 이어진다.

연구진은 이러한 내성 원인을 극복하기 위해 동물 모델에서 병용 요법의 가능성을 검증했다. 다락손라십 단독 투여 시에는 수 주 내에 종양이 다시 자라났으나, 우회 경로를 차단하는 EGFR 억제제 아파티닙(afatinib)을 함께 투여했을 때는 암세포 증식이 지속해서 억제됐다. 이 치료 조합을 통해 종양이 유의미하게 퇴행하는 우수한 항암 효과가 나타났다.

의미와 전망

이번 발견은 다락손라십의 치료 한계를 극복하는 과학적 이정표를 세웠다. 내성 메커니즘을 명확히 정의함으로써 향후 pan-RAS 억제제를 사용하는 환자들에게 맞춤형 후속 치료를 제공할 토대가 마련된 셈이다. 특히 액체 생검 기술을 활용해 환자의 내성 프로파일을 선제적으로 진단하고, 이에 맞는 차세대 병용 요법을 처방하는 정밀 의료의 실현 가능성을 입증했다.

다만 실제 임상 적용에 도달하려면 해결해야 할 과제가 존재한다. 환자 개개인마다 내성을 유도하는 유전자 변이의 종류와 조합이 다르게 나타나기 때문이다. 이 때문에 획일적인 병용 요법 대신 환자 맞춤형 치료 조합을 실시간으로 설계해야 하는 임상적 난제가 뒤따른다. 복합 표적 억제 시 우려되는 부작용과 전신 독성 또한 추가적인 인체 대상 임상 시험에서 풀어야 할 숙제다. 연구진은 향후 췌장암 환자를 대상으로 다락손라십과 다양한 신호 차단제의 안전한 병용 농도를 확립하는 초기 임상 연구를 계획하고 있다.