배경

사람유두종바이러스(HPV) 16형의 암유발 단백질 E6와 E7은 자궁경부암과 일부 두경부암에서 지속적으로 발현된다. 정상 조직에는 거의 나타나지 않아 치료용 백신의 표적으로 적합하지만, 지금까지 개발된 E6/E7 백신은 임상에서 제한적인 효과에 머물렀다. 백신이 말초혈액의 종양 특이 T세포를 늘리더라도, 이들 세포가 면역억제성 종양미세환경에 진입해 기능을 유지하지 못하는 경우가 많기 때문이다.

또 다른 과제는 항원 처리 효율이다. mRNA가 세포 안에서 E6·E7 단백질을 만들더라도 단백질이 충분히 분해돼 주조직적합복합체 I형(MHC-I)에 제시되지 않으면 세포독성 T림프구(CTL) 반응이 약해진다. 연구진은 항원 분해를 촉진하는 유비퀴틴(UB)을 E6/E7 앞에 붙인 mRNA 백신을 설계하고, 종양 안의 면역 장벽까지 함께 바꿀 병용 전략을 탐색했다. 연구 결과는 2026년 6월 29일 국제학술지 《Molecular Therapy Oncology》에 온라인 게재됐다. 논문 정보

핵심 발견

연구진이 개발한 ‘mRNA-UB-E6/E7’은 HPV16 E6·E7 항원의 N말단에 UB 표지를 결합한 구조다. UB는 합성된 항원을 프로테아좀 분해 경로로 유도해 항원 펩타이드의 생성과 MHC-I 제시를 늘리도록 설계됐다. 실제로 UB를 붙인 백신은 대조 mRNA보다 항원 특이 면역반응과 CTL 활성을 높였으며, E7 특이 CD8 양성 T세포의 빈도도 증가시켰다. HPV 양성 종양 모델에서 단독 투여 시 항종양 효과가 개선됐지만, 종양을 완전히 억제하지는 못했다.

연구진은 이 한계를 보완하고자 면역조절 단백질을 발현하는 mRNA, 프로그램세포사멸단백질-1(PD-1) 면역관문 차단제, 간 X 수용체(LXR) 길항제, 종양용해 바이러스를 각각 백신과 병용했다. 여러 후보 가운데 효능을 추가로 높인 것은 종양용해 단순헤르페스바이러스 ‘FusOn-H2’뿐이었다.

FusOn-H2 병용군에서는 종양 내부의 CD8 양성 T세포 침윤이 늘었고, CTL 활성과 인터페론 감마(IFN-γ) 생성도 강화됐다. 백신이 말초에서 E6·E7 특이 T세포를 확장하고, 종양용해 바이러스가 종양세포를 파괴하면서 염증성 환경을 조성해 이들 세포의 유입과 기능을 돕는 상보적 작용으로 풀이된다. 단순히 면역반응의 크기를 키우는 것만으로는 부족하며, 효과기 T세포가 종양에 도달하고 현장에서 작동해야 한다는 점을 실험적으로 보여준 셈이다.

의미와 전망

이번 연구는 치료용 암 백신의 두 병목을 분리해 해결하는 전략을 제시했다. UB 표지는 항원 처리와 전신 T세포 유도를 강화하고, FusOn-H2는 면역세포가 들어가기 어려운 종양미세환경을 바꾼다. 특히 PD-1 차단을 포함한 다른 병용군에서 같은 개선이 나타나지 않았다는 결과는 강한 말초 면역반응과 면역관문 억제만으로 모든 HPV 양성 종양을 제어하기 어렵다는 사실을 드러낸다.

다만 연구는 HPV 양성 전임상 종양 모델에서 수행됐다. 사람에서는 기존 HSV 면역, 종양의 위치와 크기, 바이러스의 종양 내 전달 효율, 반복 투여에 따른 중화항체가 효과를 좌우할 수 있다. 종양 내 주사가 어려운 전이성 병변에 적용할 전달법도 풀어야 할 과제다. 후속 연구에서는 독성, 최적 투여 순서와 용량뿐 아니라 다른 HPV 유전형과 자궁경부암·두경부암 등 서로 다른 종양에서 재현되는지 확인해야 한다.