배경

인체 장내 미생물군은 면역 체계 조절과 대사 질환, 암 발생 등 건강 전반에 강력한 영향을 미친다. 특히 클로스트리디아(Clostridia)는 건강한 성인의 장 속 미생물 생태계에서 약 50%의 높은 비율을 차지하는 핵심 균주로 분류된다. 이들은 숙주 생리에 필수적인 대사 물질들을 생산하지만, 연구자들은 오랫동안 구체적인 작용 기전을 규명하는 데 어려움을 겪는 실정이었다. 배양이 까다로운 데다 유전공학적 조작이 불가능한 비모델(non-model) 미생물에 속하기 때문이다.

그동안 학계는 대장균(Escherichia coli)처럼 다루기 쉬운 일부 모델 미생물 중심의 연구에 의존할 수밖에 없었다. 장내 우점종인 클로스트리디아의 유전자를 직접 제어하지 못하는 이상, 이들이 분비하는 특정 물질과 인체 질병 사이의 인과관계를 확실하게 규명하는 일은 매우 요원해 보였다. 결국 미생물 생태계를 근본적으로 이해하고 치료 목적의 유전공학을 실현하려면 여러 균주에 범용적으로 작동하는 조절 도구가 필수적이었다.

핵심 발견

미국 웨일코넬의대 Chun-Jun Guo 교수 연구팀은 클로스트리디아의 유전자를 인위적으로 조절할 수 있는 모듈형 유전자 도구를 개발하여 학술지 네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology)에 발표했다. 연구진은 먼저 클로스트리디아 균주 내에서 작동하는 67개의 프로모터(promoter, 전사 조절 부위) 서열을 비교 분석하여 활성이 가장 강력한 상시 발현 프로모터들을 선별해 내는 데 성공했다. 여기에 화학 유도 물질을 감지해 작동하는 유전자 스위치를 융합함으로써, 특정 물질 투여 시에만 유전자가 켜지는 유도형 프로모터 시스템을 완성하기에 이른다.

나아가 연구팀은 이 시스템에 크리스퍼(CRISPR-Cas) 유전자 가위를 접목하여 특정 미생물 대사 유전자를 제거하는 기술까지 확보했다. 이 도구의 실효성을 검증하고자 마우스 모델을 활용한 생체 내 실험도 병행되었다. 표적이 된 물질은 심혈관 질환 및 항암 면역과 연관된 TMA(Trimethylamine)와 대표적 2차 담즙산인 DCA(Deoxycholic acid)였다. 연구진은 마우스 장 속 미생물의 유전자 발현을 조작하는 방식으로 두 물질의 생산 농도를 인위적으로 조절하는 성과를 거두었다. 화학 유도제의 공급 여부에 따라 대사 물질 생산 능력이 온전히 가역적으로 제어된다는 사실 역시 확인되었다.

의미와 전망

이번 연구는 장내 생태계의 주축이면서도 기술적 장벽으로 인해 연구가 지체되었던 클로스트리디아의 기능을 규명할 도구를 제시했다는 점에서 학계의 이목을 끈다. 특정 유전자가 결핍된 균주를 자유롭게 제작할 수 있게 됨에 따라, 향후 장내 미생물 유전자와 인체 생리 사이의 상관관계를 명확히 규명하는 후속 연구들이 봇물을 이룰 것으로 기대된다. 또한 원하는 시점에 표적 물질의 생산을 조절할 수 있다는 특성은 미생물을 치료제로 활용하는 생균치료제(living therapeutics) 개발에 중요한 밑거름이 될 전망이다.

다만 본 기술을 인체에 안전하게 적용하기까지는 극복해야 할 과제들도 남아 있다. 실험 쥐와 달리 인간의 복잡한 장내 미생물 환경에서도 조절 스위치가 오작동 없이 작동할지는 아직 미지수다. 유전자 변형 미생물이 외부 환경으로 유출될 가능성을 원천 차단하는 생물학적 봉쇄 기술을 확보하는 일도 선결 과제로 꼽힌다. 연구진은 이러한 한계를 보완하기 위하여 인간 유래 균주를 대상으로 한 추가 검증과 안전성 확보를 위한 후속 연구를 지속해 나갈 계획이라고 밝혔다.