막 결합형 gE·gI 복합 발현 mRNA와 CpG 면역증강제로 대상포진 예방 효능 높인다
배경
수두 대상포진 바이러스(Varicella Zoster Virus, VZV)는 소아기 수두 감염 이후 신경절에 잠복 상태로 머물다 면역력이 저하되는 순간 재활성화해 극심한 통증과 피부 병변을 유발한다. 고령화 사회로 접어들면서 대상포진(Herpes Zoster, HZ) 유병률과 치료 부담은 갈수록 무거워지는 상황. 유전자 재조합 단백질 방식의 상용 백신이 도입되며 기존 약독화 생백신 대비 우수한 예방 효과를 거두었으나 한계 역시 뚜렷했다. 강력한 면역원성을 이끌어내기 위해 혼합한 독점 면역증강제로 주사 부위 통증, 근육통, 발열 같은 이상반응이 빈번하게 보고됐기 때문이다.
이러한 부작용은 고령층의 접종 순응도를 낮추고 2회 권장 접종을 온전히 끝마치는 비율을 저해하는 요인. 환자가 겪는 이상반응 부담을 낮추면서도 동등 이상의 바이러스 방어 면역을 지속해서 유지하는 백신 제형 개발이 꾸준히 요구된 배경이다. 최근 감염병 예방의 주축으로 떠오른 메신저 리보핵산(mRNA) 기술은 체액성 면역과 세포성 면역을 균형 있게 자극하는 특성을 갖추어 기존 단백질 제제의 유력한 대안으로 활발히 탐색되는 흐름.
핵심 발견
연구진은 VZV 표면의 핵심 외피 단백질인 당단백질 E(Glycoprotein E, gE)와 당단백질 I(Glycoprotein I, gI)의 구조적 특성에 주목해 여러 형태의 mRNA 후보물질을 설계했다. 바이러스 세포 침투와 확산에 관여하는 두 단백질 조합에 따라 유도되는 면역 반응 깊이가 달라질 수 있다는 판단. 연구진은 항원의 발현 위치와 결합 방식에 따른 면역원성을 마우스 동물모델에서 정밀 비교했다.
실험 결과 세포막에 위치하도록 유도한 막 결합형 gE는 가장 높고 지속적인 중화항체 반응을 이끌어냈다. gI 항원을 함께 발현시켰을 때 바이러스 억제에 필수적인 T세포 면역 반응이 대폭 증강되는 양상. 복합 투여 방식에 따른 격차 역시 명확한 관측점. 단일 항원 형태나 두 단백질을 인위적으로 이어 붙인 융합 형태보다, 막 국소화 gE와 gI mRNA를 지질나노입자(Lipid Nanoparticle, LNP)로 각각 포획해 혼합 투여(gE+gI Lmix)했을 때 가장 강력한 세포성 면역이 유도된 결과다.
연구진은 세포성 면역 유도능을 극대화하기 위해 톨유사수용체 9(TLR9) 작용제인 CpG 올리고디옥시뉴클레오타이드(CpG-ODN) 1018 면역증강제를 추가 배합했다. 바이러스 미접종 마우스와 선행 감염 이력을 모사한 마우스 양쪽 모두에서 면역 반응 증폭을 확인한 대목. CpG-ODN 1018을 더한 혼합 제형은 중화항체 역가를 대폭 끌어올렸을 뿐 아니라, 항원 특이적 인터페론 감마(IFN-γ)를 분비하는 CD4+ 및 CD8+ T세포 반응을 증폭시켜 Th1 편향 면역 프로파일을 확립했다. 이는 기존 상용 단백질 백신인 싱그릭스(Shingrix) 투여군과 비교해 동등하거나 이를 웃도는 수준. 안전성 평가에서도 전신 독성이나 조직병리학적 손상이 관찰되지 않아 우수한 내약성을 입증했다.
의미와 전망
gE와 gI 두 항원의 세포 내 막 결합 복합 발현 전략은 단일 항원 기반 제형보다 우월한 면역 반응을 촉발한다는 사실을 증명했다. mRNA-LNP 플랫폼과 승인 이력이 있는 CpG-ODN 1018 면역증강제의 조합으로 체액성 반응과 세포성 반응을 동시에 최고 수준으로 끌어올릴 수 있음을 보여준 결과. 대상포진은 잠복 바이러스의 재활성화를 억제해야 하므로 강력한 T세포 반응이 필수적인데, 본 후보물질은 CD4+뿐만 아니라 CD8+ T세포 반응까지 폭넓게 유도하는 강점을 드러냈다.
상용화 단계에 도달하기까지 해결해야 할 현실적 과제도 존재한다. 소형 설치류에서 확인된 면역원성과 안전성이 인간 면역체계에서도 동일한 수준으로 재현될지는 미지수. 비임상 영장류 시험을 거쳐 인체 대상 초기 임상에서 이상반응 빈도와 면역 반응의 장기 지속 기간을 철저히 추적하는 후속 검증이 뒷받침되어야 할 과제다.
Herpes zoster (HZ), caused by reactivation of latent varicella zoster virus (VZV), remains a growing health burden. Developing new HZ vaccines with high efficacy and improved tolerability could address limitations of current vaccines and increase vaccination uptake and completion rates. To identify an optimal antigen design, we systematically evaluated multiple mRNA candidates based on VZV glycoprotein E (gE) and I (gI). In mice, membrane-localized gE induced the strongest and most durable antibody responses, whereas inclusion of gI markedly enhanced T-cell responses. Co-delivery of membrane-localized gE and gI (gE+gI Lmix) elicited the most robust cellular responses, outperforming both single-antigen and fusion constructs. We therefore selected gE+gI Lmix for further optimization with CpG oligodeoxynucleotide (CpG-ODN) adjuvants. In both naïve and VZV-primed mice, CpG-ODN 1018 increased neutralizing antibody titers and significantly enhanced antigen-specific CD4
새롭게 설계된 이중 항원 mRNA 백신 제형은 임상 현장의 접종 순응도를 실질적으로 개선할 잠재력을 품은 후보. 기존 상용 백신은 2회 접종 완료율이 예상보다 낮았는데, 접종 후 발생하는 심한 발열과 국소 통증 등 전신 부작용에 기인하는 경우가 많았다. 안전성이 검증된 CpG-ODN 1018을 배합한 mRNA 제형은 접종 부작용을 줄이면서도 강력한 Th1 면역 반응을 유도하므로 접종 기피를 완화할 수 있다는 평가. 산업적 측면에서도 단백질 정제 공정 대비 생산 주기가 짧고 수율 관리가 용이한 mRNA 제조 공정을 활용할 수 있어, 향후 글로벌 백신 공급망 다변화와 비용 절감에 직접 기여할 전망이다.