배경

1960년대 초반 분자생물학은 대장균을 비롯한 원핵생물 연구에 머물러 있었다. 당시 학계는 박테리아에서 규명된 자크 모노와 프랑수아 자코브의 오페론 가설을 진핵생물에도 그대로 대입할 수 있는지 확신하지 못했다. 인간과 동물 세포처럼 복잡한 생명체가 유전정보를 어떻게 읽고 조절하는지는 완전히 미지의 영역에 놓여 있었다.

진핵세포의 염색질 구조와 막대한 유전체 크기는 기존 박테리아 기반 분석법으로 접근하기에 한계가 뚜렷했다. 분자유전학계는 세포핵 내부에서 유전자 전사를 담당하는 분자 기계를 정밀하게 분리해 규명할 새로운 분석 전략을 절실히 요구했다. 프랑스의 의사이자 생화학자인 피에르 샴봉은 이 시기에 연구를 시작하며 진핵생물 전사 제어 기전의 실체를 파헤치는 연구에 평생을 바쳤다.

핵심 발견

피에르 샴봉 연구팀은 동물 세포 핵 내에 존재하는 RNA 중합효소(RNA polymerase)를 집중적으로 탐색했다. 1969년 송아지 흉선 조직에서 단백질을 합성하는 전령 RNA 전사를 전담하는 RNA 중합효소 B(현재의 RNA 중합효소 II)를 분리 정제하는 성과를 거두었다. 알파-아마니틴 독소에 대한 민감도 차이를 증명함으로써 원핵생물과 달리 진핵생물에는 기능이 분화된 세 종류의 중합효소가 존재함을 규명했다.

1977년에는 닭의 난백알부민 유전자를 분석하던 중 코딩 서열(엑손) 사이에 비코딩 서열(인트론)이 끼어 있는 분절 유전자 구조를 독자적으로 관찰했다. 1981년 리처드 브레트낙과 공동 연구를 진행하며 진핵생물 유전자의 인트론 양 끝단에 5프라임 GT와 3프라임 AG 염기서열이 고도로 보존되어 있다는 사실을 밝혀냈다. 이른바 샴봉-브레트낙 규칙이라 불리는 이 염기서열 보존 원리는 스플라이싱 메커니즘을 밝혀내는 결정적 단서가 됐다. 아울러 진핵생물 프로모터 부위에서 전사 개시 복합체가 형성되는 TATA 상자의 존재와 서열 특성을 입증했다.

샴봉은 1980년대 중반 유전자 발현 조절 인자로 시선을 돌렸다. 에스트로겐 수용체(ER)와 레티노산 수용체(RAR) 유전자를 연이어 클로닝하고 아미노산 서열을 해독했다. 스테로이드와 비타민 A 대사물질 등 지질성 호르몬이 세포막을 통과해 세포핵 내부 수용체 단백질과 결합한 뒤, 특정 DNA 서열(HRE)에 직접 결합해 표적 유전자 발현을 유도한다는 사실을 확인했다. 이로써 48종에 달하는 인간 핵수용체가 구조적 유사성을 띠며 단일 슈퍼패밀리를 형성한다는 통합적 유전자 전사 제어 모델을 확립했다. 1994년에는 프랑스 스트라스부르에 IGBMC를 설립하고 생쥐 모델에서 시공간 특이적으로 유전자를 결실시킬 수 있는 Cre-ERT2 유도형 유전자 적중 기술을 개발해 전 세계 연구진에게 보급했다.

의미와 전망

샴봉의 연구는 기초 유전학을 넘어 질병 메커니즘 해석과 신약 개발의 패러다임을 바꿨다. 핵수용체가 호르몬에 반응해 전사를 조절하는 분자 구조를 밝혀냄으로써 유방암 표적치료제인 타목시펜과 풀베스트란트 개발의 생물학적 기틀이 마련됐다. 급성 전골수구성 백혈병 치료에서 전 트랜스 레티노산(ATRA) 병용 요법이 임상 표준으로 자리 잡은 배경에도 그의 레티노산 수용체 기전 규명이 자리 잡고 있다.

그가 정립한 전사 제어 원리는 현재 후성유전학 조절 복합체 분석과 신규 표적 단백질 분해(TPD) 기술의 이론적 토대로 확장되는 추세다. 다만 핵수용체는 신체 전반에 걸쳐 광범위한 생리 기능을 조절하기 때문에 비표적 독성과 약물 저항성 극복이 여전히 과제로 남는다. 생체 내 특정 조직이나 질환 세포에서만 선택적으로 작용하는 선택적 핵수용체 조절제(SNRM)를 정밀하게 설계하는 연구가 그의 유산을 이어받아 진행 중이다.