배경: 항원을 만드는 세포도 백신 반응을 좌우할까

mRNA 백신의 면역반응은 항원 단백질을 어느 세포에서 만드느냐에 따라 달라질 수 있다. Nature Biotechnology에 발표된 연구에서 간세포의 mRNA 발현은 항원 특이 T세포 반응을 억제했다. 종양연관항원을 발현하는 림프종 세포를 보유한 생쥐에서는 간세포 발현을 억제한 백신이 면역반응을 높이고 종양 부담을 줄인 것으로 나타났다.

mRNA 백신이 암호화한 단백질은 mRNA를 전달받은 여러 종류의 세포에서 만들어질 수 있다. 그러나 각 세포의 발현이 면역반응에 어떻게 기여하는지는 충분히 밝혀지지 않았다. 연구진이 주목한 질문은 발현하는 세포의 종류가 백신 반응에 어떤 차이를 만드는가였다. 이를 살피기 위해 전문 항원제시세포, 간세포, 근육세포에서 발현을 선택적으로 억제했다.

핵심 발견: 항원제시세포의 직접 발현은 필수가 아니었다

연구진은 지질 나노입자(lipid nanoparticle, LNP)로 전달하는 mRNA에 합성 마이크로RNA 표적 서열(microRNA target sites, miRT)을 넣었다. 전문 항원제시세포(professional antigen-presenting cell, pAPC), 간세포 또는 근육세포에서 mRNA 발현을 선택적으로 억제하고 면역반응을 비교하는 설계다. 조절 대상은 특정 세포에서 일어나는 mRNA 발현이었다.

실험에서 pAPC 자체의 mRNA 발현은 항원 특이 T세포의 초기 활성화에 필수적이지 않았다. 근육세포에서의 발현은 유사하거나 더 강한 면역반응을 유도했으며, 코로나19 원인 바이러스인 SARS-CoV-2 관련 실험에서도 이런 결과가 관찰됐다. 연구진은 항원 교차제시나 크로스드레싱(cross-dressing)이 pAPC 내부의 직접적인 mRNA 발현보다 더 큰 역할을 할 가능성을 제시했다. 이는 결과를 설명하는 해석이며, pAPC의 항원제시 기능 자체가 불필요하다는 뜻은 아니다.

간세포에서는 다른 양상이 나타났다. 간세포의 mRNA 발현이 항원 특이 T세포 반응을 억제했고, 이 과정에는 PD1/PDL1이 부분적으로 관여한 것으로 보고됐다. 이 결과를 간에서 백신 성분이 낭비되거나 면역세포로 향하는 전달량이 줄어든다는 설명과 동일시할 근거는 초록에 없다.

종양연관항원(tumor-associated antigen, TAA)을 발현하는 림프종 세포를 보유한 생쥐에서도 설계를 평가했다. miRT로 간세포 발현을 억제한 TAA mRNA 백신은 면역반응을 높이고 종양 부담을 줄였다. 다만 제공된 초록에는 효과 크기, 표본 수, 투여 용량과 경로, 관찰 기간이 제시되지 않아 정량적인 비교는 어렵다.

의미와 전망: 발현 위치를 백신 설계 변수로

이번 연구는 항원제시세포 이외의 세포에서 일어나는 항원 발현도 mRNA 백신의 면역반응을 좌우한다는 근거를 제시한다. miRT를 이용한 세포별 발현 조절은 면역원성, 즉 면역반응을 유도하는 능력을 높이거나 낮추는 설계 수단이 될 가능성을 보여줬다. 어느 세포에서 발현을 억제하느냐에 따라 결과가 달라진다는 의미다.

임상적 의미는 전임상 결과의 범위에서 해석해야 한다. 림프종 생쥐의 종양 부담 감소가 사람의 암 치료 효과를 입증하지는 않는다. 항체 증가, 감량 접종의 보호 효과, 간독성 감소도 제공된 초록으로 확인되지 않는다. 후속 연구에서는 다른 항원과 질환 모델에서도 효과가 재현되는지 살피고 안전성을 함께 검증해야 한다.

출처: Europe PMC에 수록된 연구 초록.