배경

에스트로겐 수용체 양성(ER+) 전이성 유방암 환자 대다수는 호르몬 요법 치료를 장기간 받으면서 점차 약물에 반응하지 않는 내성을 겪는다. 기존 1차 치료에서는 아로마타제 억제제(AI)나 풀베스트란트(fulvestrant) 같은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)를 CDK4/6 억제제와 병용하는 방식이 표준으로 쓰였다. 문제는 환자의 최대 40%에서 에스트로겐 수용체 유전자인 ESR1에 후천적 돌연변이가 발생한다는 사실이다.

ESR1 유전자의 리간드 결합 도메인에 변이가 생기면 호르몬이 결합하지 않아도 수용체가 지속해서 활성화 상태를 유지한다. 기존 내분비 치료제가 제 기능을 상실하고 암세포가 급격히 증식하는 이유다. 지금까지는 이러한 내성 환자를 선별할 정밀한 진단 수단이 부족했고, 변이된 수용체 단백질을 선택적으로 분해할 경구용 치료 옵션 역시 마땅치 않아 세포독성 항암 화학요법으로 전환하는 경우가 빈번했다.

핵심 발견

최근 학계와 산업계는 혈액 내 순환종양DNA(ctDNA)를 활용해 ESR1 돌연변이를 신속히 추적하는 동반진단법과 이를 표적하는 차세대 경구용 치료제를 결합했다. 침습적인 조직 생검 대신 단순 채혈만으로 환자 혈중 ctDNA의 ESR1 변이 유무를 디지털 액적 중합효소연쇄반응(ddPCR)이나 차세대염기서열분석(NGS) 기반 검사로 정밀하게 판정한다.

임상 3상 연구에서는 CDK4/6 억제제 치료 후 병이 진행된 환자군 중 ctDNA 검사로 ESR1 변이가 확인된 집단에서 무진행생존기간(PFS)의 유의미한 연장이 확인됐다. 기존 표준요법군 대비 질병 진행 또는 사망 위험이 45% 이상 감소하는 우수한 효능을 보였다. 경구 투여가 가능한 저분자 물질로서 변이형 에스트로겐 수용체에 강력하게 결합해 단백질 분해를 촉진하는 기전이다. 근육 주사로 투여해야 해 투약 편의성이 낮고 내성 변이 결합력이 떨어졌던 기존 1세대 주사제형 분해제의 한계를 단숨에 넘어섰다.

의미와 전망

액체 생검 기반 동반진단과 차세대 수용체 분해제의 결합은 전이성 유방암 진료 지침의 패러다임을 바꾼다. 질병 진행 시점에 조직을 재생검하지 않고도 혈액 검사로 내성 변이를 즉각 포착해 맞춤형 2차 치료제로 전환할 수 있게 됐다. 치료 실패 후 무작위로 약제를 바꾸던 기존 관행에서 벗어나 분자 유전학적 근거에 기반한 선별 치료가 현실화된 셈이다.

과제는 남아 있다. 치료가 거듭될수록 ESR1 외에도 PIK3CA, AKT1, PTEN 등 다른 세포 신호 경로의 변이가 복합적으로 축적되며 새로운 내성을 유발할 수 있다. 분해제 단독 요법만으로는 질병 억제 기간에 한계가 존재하는 만큼 다른 표적 치료제나 항체-약물 접합체(ADC)와의 병용 전략을 검증하는 임상시험이 추가로 뒤따라야 한다.