배경: 혈장 밖에서 찾는 보체 면역 신호

조현병 환자의 호중구에서 C4A 유전자 복제수가 많을수록 보체 C4 단백질량이 많은 경향이 관찰됐다. PNAS에 발표된 이번 연구는 말초 면역세포의 C4가 조현병의 선천면역 변화를 이해할 단서임을 보여준다. 소규모 관찰 연구에서 확인한 상관관계로, 유전자 복제수가 단백질 증가를 직접 일으킨다는 인과관계를 입증하지는 않았다.

보체는 선천면역에 관여하는 단백질 체계다. 기존 연구에서는 조현병 위험과 C4A 유전자 복제수의 연관성, 실험모델에서 C4A 발현과 시냅스 제거의 관계가 보고됐다. 그러나 뇌 연구 결과만으로 혈액의 면역 변화를 설명하기는 어렵다. 조현병 환자의 혈장에서는 C4 활성화 산물이 증가한다는 보고가 있었지만, 보체 경로의 다른 단백질에서는 그에 상응하는 변화가 일관되게 나타나지 않았다. 연구팀은 혈장 외에 C4를 공급하거나 활성화할 가능성이 있는 면역세포에 주목했다.

핵심 발견: 환자군 호중구에서 나타난 양의 상관

연구팀은 먼저 익명 헌혈자 10명의 신선 전혈을 유세포분석으로 조사하고 공개 유전자 발현자료를 분석했다. C4 단백질은 주로 호중구와 단핵구에서 검출됐다. 공개 발현자료도 이들 세포의 C4A 발현을 뒷받침한다.

임상 비교에는 조현병·조현정동장애 환자를 포함한 환자군 30명과 대조군 38명이 참여했다. 참여 연령은 18–35세였으며, 환자군은 최초 진단 또는 항정신병약 투여 시작 후 5년 이내였다. 유전자 복제수는 디지털 액적 중합효소연쇄반응(ddPCR)으로 판정했다. 호중구와 혈장의 C4 단백질은 웨스턴블롯으로, 고전적 단핵구의 C4는 유세포분석으로 측정했으며, 호중구 분석 표본은 환자 15명과 대조군 21명이었다.

환자군 호중구에서는 C4A 복제수와 C4 단백질량이 양의 순위상관을 보였다. 스피어먼 상관계수는 0.63, 95% 편향보정·가속 신뢰구간은 0.12–0.89였고 P=0.012로 다중검정 보정 후에도 유의했다. 고전적 단핵구와 혈장에서는 두 군 모두 해당 상관이 확인되지 않았다. 다만 호중구 상관계수의 환자군·대조군 차이는 P=0.067로 통상적 유의수준에 미달했다. 환자군에서만 유의한 상관이 나왔다는 사실만으로 조현병에 특이적인 관계라고 단정하기는 어렵다.

의미와 전망: 세포 내 C4의 기능은 후속 과제

연구팀은 호중구의 C4가 조현병에서 관찰되는 보체 활성화의 한 공급원일 가능성을 제안했다. 탐색 분석에서는 환자군 호중구의 C4 단백질량이 대조군보다 적은 경향도 나타났다. 군간 차이는 C4A 복제수만 보정했을 때 P=0.056이었으나 체질량지수를 추가 보정하면 P=0.0055였다. 이 분석은 다중검정 보정을 적용하지 않은 탐색 결과다. 단백질이 활성화 과정에서 소비된다는 해석은 연구진의 가설로, 해당 경로를 직접 입증하지는 못했다. 스트레스·증상 점수와 호중구 C4의 상관도 통계적으로 유의하지 않았다.

핵심 호중구 분석의 환자 표본이 15명으로 작다는 한계가 남는다. 약물 노출과 체질량지수, 동결 보관의 영향을 고려해야 하며, 단백질량 비교의 기준으로 사용한 베타 액틴(β-actin)도 질환 상태에 따라 달라질 가능성이 있다. 측정법은 C4A와 C4B를 합한 총 C4를 검출하므로 결과를 C4A 단백질만의 변화로 해석할 수 없다. 환자 세포에서 두 유전자의 발현을 직접 측정한 연구도 아니었다. 뇌의 보체 활성이나 시냅스 제거와 말초 신호의 동기화, 조기진단 성능, 항보체 치료 효과는 이번 연구의 검증 범위 밖이다.

연구 설계와 결과는 PNAS 논문 공개 본문에서 확인할 수 있다.