배경

세포가 분열할 때 복제된 유전 정보를 딸세포로 정확히 배분하는 과정은 생물학적 생존의 근간을 이룬다. 이 과정에서 염색체와 방추사 미세소관(microtubule)을 물리적으로 연결하는 거대한 단백질 복합체인 동원체(kinetochore)는 핵심 구조물이다. 만약 동원체가 제 기능을 수행하지 못하면 염색체 분리에 결함이 생겨 암이나 유전 질환 등 치명적인 병리 현상을 피하기 어렵다. 그중에서도 센트로미어(centromere) DNA에 직접 결합하여 동원체 조립의 뼈대를 형성하는 구성성 동원체 결합 네트워크(Constitutive Centromere-Associated Network, CCAN)는 내측 동원체(inner kinetochore)를 구성하는 핵심 골격으로 꼽힌다.

지금껏 학계는 동원체 조립과 유전자 전사 조절을 서로 독립적인 영역으로 간주해 왔다. 전사 인자인 센트로미어 결합 인자 1(Centromere-binding factor 1, Cbf1) 역시 센트로미어 부근의 불필요한 전사를 막는 전사 장벽(roadblock)으로만 국한되어 규명됐을 뿐이다. 그러나 세포 분열 시 동원체 구조를 안정적으로 유지하는 구체적인 분자 기전은 오랜 의문으로 남았다. 특히 동원체 주변부에서 일어나는 유전자 전사 활동을 제어하면서 동시에 견고한 단백질 구조물을 형성하는 상세한 조립 과정은 상세히 밝혀지지 않은 상태였다.

핵심 발견

미국 프레드 허친슨 암 연구소(Fred Hutchinson Cancer Center)의 수 비긴즈(Sue Biggins) 박사 연구팀은 발아효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델을 활용하여 전사 인자 Cbf1과 CCAN 복합체가 서로의 안정성을 지탱하는 상호의존적 루프를 형성한다는 사실을 밝혀냈다. 이 결과는 국제학술지 미국 국립과학원 회보(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)에 실리며 학계의 이목을 끈 바 있다. 연구팀은 생체 내(in vivo) 실험과 생체 외(in vitro) 재구성 기법을 병행하며 두 분자 간의 물리적 상호작용을 정밀하게 추적하는 방식으로 접근했다.

분석 결과 Cbf1은 CCAN 복합체의 필수 구성 단백질인 Okp1과 직접 결합하여 내측 동원체의 안정적인 조립을 유도하는 모양새다. 이 결합은 단순히 한쪽이 다른 쪽을 활성화하는 방식에 그치지 않는다. Cbf1 결핍 시 CCAN의 센트로미어 결합이 저해되는 한편, CCAN 복합체가 먼저 안정화되어야 Cbf1의 센트로미어 DNA 결합력이 유지되는 상호 보완 기전이 작동하는 셈이다.

연구팀은 이러한 기전을 확인하고자 Cbf1과 Okp1 사이의 상호작용 부위를 인위적으로 차단한 Cbf1-EW 돌연변이 모델을 개발했다. 실험을 거쳐 확인한 결과, 변이체 세포에서는 CCAN의 센트로미어 위치화(localization) 수준이 정상 대비 급격하게 저하된다. 나아가 이 변이체에 또 다른 동원체 돌연변이인 dsn1-3A를 동시에 도입했을 때 세포가 사멸하는 합성 치사(synthetic lethality) 현상이 확인됐다. Cbf1과 CCAN의 결합 인터페이스가 세포 생존과 유전체 안정성 유지에 필수적인 축임을 뜻한다.

동시에 연구진은 이 상호작용이 세포가 원치 않는 시기에 센트로미어 영역에서 전사가 일어나는 현상을 억제하는 장치와 긴밀히 연계되어 있다는 분석이다. Cbf1과 CCAN의 물리적 결합이 해제되면 센트로미어 주변부에서 전사체가 무분별하게 해독된다. 이렇게 발생한 비정상적 전사는 동원체 구조를 기계적으로 교란하여 염색체 분리 실패율을 끌어올릴 수밖에 없다. 결과적으로 Cbf1은 단순히 전사를 통제하는 인자를 넘어 동원체 구조 형성과 전사 억제를 물리적으로 연결하는 센트로미어 고정형 허브로 기능한다.

의미와 전망

이번 발견은 전사 조절과 염색체 구조 유지가 분자 수준에서 긴밀하게 얽혀 있음을 입증하며 세포 생물학의 패러다임을 넓혔다. 단백질 구조를 만드는 복합체와 유전자 발현을 통제하는 조절 인자가 상호 보완적인 피드백을 주고받는 구조는 세포 분열의 정밀함을 설명하는 새로운 열쇠다. 앞으로 기초 과학 분야에서 고등 생물의 동원체 형성 과정을 규명하는 데 중요한 디딤돌이 될 것으로 기대된다.

다만 이번 연구는 발아효모를 중심 모델로 삼아 수행되었기에 인간을 포함한 포유류 세포에서도 동일한 인터페이스와 피드백 루프가 작동하는지 검증하는 후속 작업이 필요하다. 효모와 인간은 동원체 구성 단백질의 아미노산 서열에서 다소 차이를 나타내므로 인간 세포 내 상동 단백질 간의 결합 기전을 상세히 규명하는 추가 연구가 뒤따라야 한다. 분자 수준의 고해상도 결합 구조를 규명하고 이를 제어할 수 있는 저분자 화합물을 발굴하는 일도 향후 해결해야 할 과제로 꼽힌다.