배경

뒤센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)은 디스트로핀(dystrophin) 결손으로 근육 세포가 괴사하는 희귀 유전 질환이다. 환자 대다수는 유년기부터 보행 장애를 겪다가 20~30대에 심근병증이나 호흡부전으로 생을 마감한다. 표준 치료로 쓰이는 부신피질 호르몬제나 엑손 스키핑 제제는 병세 악화를 일부 늦출 뿐 손상된 유전자를 근본적으로 교정하지 못하는 실정.

디스트로핀 유전자는 인체 유전체 중 길이가 가장 긴 축에 속해 기존 바이러스 전달체에 온전히 탑재하기 어렵다. 이에 따라 결함 부위를 정밀하게 바로잡는 크리스퍼(CRISPR) 유전자가위 기술이 대안으로 떠올랐다. 중국 생명공학기업 후이다진(HuidaGene Therapeutics)이 개발한 'HG302'는 전임상 마우스 모델에서 우수한 디스트로핀 발현 복원을 보여 기대를 모았던 후보물질.

후이다진 연구진은 카스12(Cas12) 단백질과 유이드RNA를 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV)에 탑재해 전신으로 전달하는 방식을 택했다. 동물실험에서 확인된 안전성과 효능을 바탕으로 소아 환자 대상 연구자 주도 임상시험에 진입했다. 치명적 질환을 조기에 치료하겠다는 목표였으나, 인체 투여라는 관문은 예상치 못한 복병을 감추고 있었던 셈.

핵심 발견

네이처(Nature)에 보고된 임상 분석에 따르면, HG302 고용량 투여군에 참여한 소아 환자가 전신 면역 독성으로 숨지는 사고가 일어났다. 환아는 체중당 고농도의 AAV 벡터를 정맥 투여받은 직후 급격한 고열과 전신 염증 반응을 겪었다. 체내 면역계가 외부 바이러스 캡시드를 침입자로 인식하며 대규모 보체 활성화와 사이토카인 분비를 촉발한 탓.

면역 과잉 반응은 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)으로 번졌고, 집중 치료에도 환자는 끝내 회복하지 못했다. AAV 고용량 투여 시 우려되던 선천 면역계 폭주가 환아의 호흡기계를 직격하며 치명적 결과로 이어졌다. 임상 현장을 더욱 얼어붙게 만든 대목은 환자 사후 및 생존 참가자들의 근육 조직 생검 분석 지표.

연구진의 기대와 달리 환자들의 골격근 조직에서 표적 DNA 교정 효율은 극히 미미한 수준에 그쳤다. 조직 내 기능적 디스트로핀 단백질 발현도 치료 효과를 기대하기 어려울 만큼 적었다. 동물 모델에서 관찰됐던 광범위한 근육 재생 효능이 인체 환경에서는 재현되지 않았음을 보여주는 증거.

마우스와 인간 사이의 극심한 종간 격차가 여실히 드러났다. 체구가 작고 면역계가 단순한 동물 모델에서 유효했던 벡터 농도가 인간에게는 효능 대신 치명적 독성 장벽으로 작용했다. 생체 내 전달 효율의 한계와 바이러스 벡터 과다 투여의 위험성이 임상 데이터로 확인된 결과.

의미와 전망

이번 결과는 유전자 편집 기술의 임상 진입 과정에서 동물실험 데이터를 맹신하는 태도가 얼마나 위험한지 경종을 울린다. 전임상 성공이 인체 유효성과 안전성을 보장하지 않는다는 사실이 환아의 희생과 저조한 교정률로 입증됐다. 고용량 AAV 전신 투여가 초래하는 면역 독성은 유전자 치료 분야 전반에서 재점검해야 할 최우선 화두.

각국 규제 기관과 학계는 연구자 주도 임상시험의 안전성 감독 기준을 강화해야 한다는 목소리를 높이고 있다. 체내 투여 벡터의 최대 허용 용량을 재설정하고 보체 활성화를 억제할 면역 제어 프로토콜 수립이 시급하다. AAV를 대체할 지질나노입자(LNP) 전달체나 표적 지향성이 강화된 차세대 캡시드 발굴에 무게가 실리는 추세.

신약 개발 속도보다 플랫폼 기술의 정밀도를 끌어올리는 기본이 강조된다. 비바이러스성 전달 기술로 면역원성을 낮추면서 표적 조직에만 유전자가위를 전달하는 기술적 도약이 요구된다. 환자를 구하려는 기술이 환자를 위협하지 않도록 과학적 엄밀성을 회복해야 할 시점.