배경

우울증과 신체 질환의 높은 동반 발생률은 의학계의 오래된 난제로 꼽힌다. 주요 우울 장애(Major Depressive Disorder, MDD) 환자는 일반인보다 당뇨병, 고혈압, 과민성 대장 증후군 같은 다양한 신체 질환을 함께 앓는 비율이 높은 편이다. 지금까지 의학계는 우울증으로 발생한 스트레스 호르몬 분비나 건강하지 못한 생활 습관이 신체 질환을 유발한다고 설명했다. 반대로 만성 신체 질환이 우울증으로 이어진다고 이해하는 흐름이었다.

하지만 이런 설명은 현상의 상관관계를 보여줄 뿐, 생물학적인 근본 원인을 규명하는 데는 한계가 따랐다. 특히 개별 질환 단위로 수행된 기존 유전체 연구는 여러 장기 계통과 우울증이 얽혀 있는 다기관 복합 질환의 유전적 취약성을 종합적으로 밝혀내기 어려웠다. 임상 현장에서는 MDD 환자가 신체 합병증을 호소할 때 각 증상을 개별적으로 치료할 수밖에 없어 치료 효율이 낮았고 약물 순응도도 떨어지는 부작용이 속출하곤 했다. 이에 따라 여러 질환에 동시에 작용하는 다차원적 유전 요인을 한꺼번에 규명하려는 새로운 접근법이 요구되는 시점이다.

핵심 발견

호주 QIMR 베르고퍼 의학연구소(QIMR Berghofer Medical Research Institute)의 데미안 우드워드(Damian J. Woodward) 박사와 에스케 더크스(Eske M. Derks) 교수 공동 연구팀은 대규모 유전체 분석 데이터를 활용해 우울증과 신체 질환 간의 복잡한 유전 구조를 풀어냈다. 연구팀은 다변량 유전 분석 기법인 유전체 구조방정식 모델링(Genomic Structural Equation Modeling, Genomic SEM)을 도입했다. 이 통계 모델로 신체 질환을 심혈관계(Cardiovascular Disease, CVD), 대사계, 위장관계, 면역계의 4개 클러스터로 분류한 뒤 MDD와의 유전적 중첩도를 정밀 추정하는 방식을 적용했다.

분석 결과, 면역계를 제외한 심혈관, 대사, 위장관의 3개 질환 클러스터가 MDD와 독립적인 유전적 연관성을 형성하는 것으로 확인됐다. 이들 3개 신체 질환군은 MDD의 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 기반 유전력의 47%를 설명하며 정신과 신체의 강한 유전적 연결성을 입증하는 데 성공했다. 특히 위장관 질환 클러스터는 MDD와 가장 높은 유전적 상관관계(상관관계 수치 베타 = 0.63, P = 3.04 × 10^-30)를 보였다. 이는 장과 뇌가 신경망과 혈류로 밀접하게 소통한다는 장-뇌 축(Gut-Brain Axis) 이론을 유전학 수준에서 뒷받침하는 강력한 증거로 꼽힌다.

연구팀은 각 신체 질환계통과 MDD가 공유하는 유전적 취약 영역을 탐색하여 수백 개의 독립적인 유전자 좌위를 규명했다. 대사 질환-MDD 유전 요인에서는 가장 많은 537개의 독립 좌위가 확인됐으며, 이 중 417개는 대사계-MDD 연결에만 특이적으로 작용하는 것으로 드러났다. CVD-MDD에서는 172개(66개 고유), 위장관 질환-MDD에서는 170개(42개 고유)의 독립 좌위가 각각 관찰됐다. 면역 질환-MDD의 경우 141개의 공유 좌위를 포착하는 데 그쳤다. 개별 좌위를 데이터베이스와 대조 분석한 결과, 기존 연구에서 우울증이나 특정 신체 질환과의 연관성이 밝혀지지 않았던 새로운 변이들이 대거 포함된 사실이 확인됐다. 이 변이들은 특정 약물 작용 경로, 세포 유형, 생물학적 메커니즘과 연관되어 상호작용하는 양상을 보였다.

의미와 전망

이번 연구는 우울증을 뇌에 국한된 정신 질환이 아니라 신체 전반의 계통적 이상과 긴밀히 연결된 다기관 증후군으로 재정의할 수 있는 계기를 마련했다. 대규모 유전체 빅데이터 분석으로 정신 의학과 신체 의학의 경계를 허무는 통합적 생물학 모델을 구축했다는 점에서 학술적 가치가 높다. 특히 장-뇌 축을 매개하는 유전적 변이의 대거 발굴은 과민성 대장 증후군이나 역류성 식도염을 동반한 우울증 환자의 맞춤형 치료법 개발을 촉진할 것으로 기대된다.

다만 본 연구는 주로 유럽계 인종의 유전체 데이터를 바탕으로 수행되어 전 세계 다양한 인종적 배경을 가진 환자들에게 일률적으로 적용하기에는 무리가 따른다. 또한 질환군별로 전장유전체연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)의 분석 표본 크기가 달라 통계적 검정력 차이가 결과에 영향을 미쳤을 개연성도 배제하기 어렵다. 임상 현장에 직접 적용하기 위해서는 규명된 유전자 변이들이 실제 장기와 뇌 세포에서 어떻게 발현되고 상호작용하는지 규명하는 기능적 유전체학 후속 연구가 뒤따라야 한다는 지적이다.