배경

조현병은 유전율이 70~80%에 달하는 복합 정신질환이지만, 발병 위험을 결정짓는 분자 유전학적 요인은 여전히 상당 부분 베일에 싸여 있었다. 지금까지 수행된 대규모 정신질환 전장유전체 연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)은 대부분 유럽계 집단 표본에 편중되어 진행된 실정이다. 인구 집단 편향은 비유럽계 인구에서 질환 위험 요인을 정밀하게 포착하지 못하는 한계를 낳았으며, 민족 간 유전적 구조 차이를 반영한 정밀의료 구현을 가로막는 걸림돌로 작용했다.

염색체 일부가 결실되거나 중복되는 복제수 변이(Copy Number Variant, CNV)는 조현병 발병에 막대한 영향을 미치는 고위험 희귀 변이로 꼽힌다. 기존 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 기반 연구가 흔한 변이의 누적 효과를 주로 다뤘다면, 수 킬로베이스에서 수 메가베이스에 이르는 염색체 구조 변화인 CNV는 개별 변이만으로도 신경 발달 경로에 결정적 영향을 미치곤 한다. 그러나 희귀 CNV 연구 역시 주로 서구 집단 위주로 진행된 탓에 동아시아인을 비롯한 다른 인구 고유의 위험 변이나 인류 공통 위험 유전자를 체계적으로 규명하는 작업은 제자리걸음을 면치 못했다.

핵심 발견

연구진은 동아시아계 인구 집단 유전체 데이터를 정밀 분석해 조현병 발병과 밀접하게 연관된 희귀 CNV들을 새롭게 규명했다. 엄격한 품질 관리와 고해상도 분석 알고리즘을 적용함으로써 동아시아인 코호트에서 나타나는 독자적인 유전체 구조 변이 영역을 식별해 낸 셈이다. 서구 중심 연구에서는 포착되지 않았던 새로운 유전적 단서가 비유럽계 집단 분석으로 처음 모습을 드러냈다.

이어 연구진은 동아시아계 데이터와 기존 유럽계 인구 집단 데이터를 결합한 대규모 메타분석에 착수했다. 다인종 코호트를 결합하자 단일 집단 연구에서는 통계적 검정력 부족으로 가려져 있던 추가 위험 유전자 좌위들이 뚜렷한 연관 신호를 뿜어내는 양상을 보였다. 인구 집단 간 유전적 다양성을 통합해 분석의 해상도를 비약적으로 끌어올린 결과다.

메타분석에서 특정된 신규 유전자 좌위들은 기능상실(Loss-of-Function, LoF) 변이에 불내성을 지닌 유전자군에 집중적으로 분포하고 있었다. 진화 과정에서 돌연변이를 견디지 못하고 보존되어 온 필수 유전자에 구조적 결손이나 중복이 생길 때 발병 취약성이 급증한다는 물리적 증거를 확보한 것이다. 민족적 배경과 무관하게 뇌신경계 핵심 유전자망의 구조적 손상이 질환의 근원적 발병 기전으로 작동함을 명확히 뒷받침한다.

의미와 전망

특정 인구 집단에 쏠려 있던 유전체 연구의 지평을 비유럽계로 넓혀 신경정신질환의 분자 기전을 한 단계 깊이 파고들었다는 평가가 나온다. 인종 간 데이터를 통합해 분석 표본을 다각화할 때 희귀 변이와 미지의 위험 좌위를 발굴하는 통계적 검정력이 극대화된다는 원리를 여실히 증명한 덕분이다. 단일 인종 중심 연구가 지녔던 태생적 한계를 극복하고 다양한 민족의 유전적 다양성을 포괄할 때 복잡한 뇌질환의 전체 경로를 완성할 수 있다는 통찰을 제시한다.

발굴된 위험 좌위들이 LoF 변이 불내성 유전자에 밀집해 있다는 사실은 향후 치료 타깃 선별에 강력한 나침반 역할을 담당하게 된다. 신경계 발생과 시냅스 항상성 유지에 관여하는 핵심 유전자 네트워크를 중심으로 병태생리를 모델링하고 표적 약리학 연구를 전개할 발판이 마련됐다.

다만 새로 규명된 희귀 CNV가 실제 대뇌 피질 신경세포 분화와 시냅스 가소성에 미치는 분자 기전을 밝히려면 광범위한 세포·동물 기능 연구가 뒤따라야 마땅하다. 향후 더 다양한 인종 코호트를 아우르는 유전체 데이터 확충과 정밀한 임상 표현형 연계 연구가 병행되어야 한다는 과제는 여전히 남아 있다.