암 면역치료 성차, 진행성 비소세포폐암 1차 단독요법서 단서…맞춤 처방은 검증 과제
성별에 따른 상대적 이득, 치료 원칙으로 확정되지는 않았다
진행성 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 면역관문억제제 단독요법에서 화학요법 대비 상대적 이득이 여성보다 남성에서 크게 나타나는 경향이 보고됐다. 임상시험과 기전 연구를 종합한 리뷰의 분석이다. 그러나 남성에게는 단독요법, 여성에게는 화학·면역 병합요법이 최선이라는 치료 원칙이 입증된 것은 아니다.
2026년 3월 《Immunological Reviews》에 게재된 이 논문은 새로운 환자군을 모집한 임상시험이 아니라 기존 연구를 정리한 리뷰다. 연구진은 비소세포폐암을 중심으로 치료 반응의 성차와 종양 미세환경, 성호르몬, 성염색체 및 생활습관의 관련성을 검토했다.
단독요법과 병합요법에서 관찰된 서로 다른 신호
리뷰가 인용한 KEYNOTE-024는 PD-L1 발현율이 50% 이상인 4기 비소세포폐암 환자에서 1차 펨브롤리주맙 단독요법과 백금 기반 화학요법을 비교했다. 참여자는 남성 187명, 여성 118명이었다. 2019년 분석에서 사망 위험비는 남성 0.54(95% 신뢰구간 0.36–0.79), 여성 0.95(0.56–1.62)였다. 각 성별 안에서 화학요법과 비교한 상대적 이득이 남성에서 더 크게 나타난 것이다.
반면 전이성 비편평 비소세포폐암의 1차 치료를 평가한 KEYNOTE-189의 최종 분석에서는 펨브롤리주맙·화학요법 병합군의 사망 위험비가 화학요법 단독군 대비 남성 0.74(95% 신뢰구간 0.56–0.96), 여성 0.41(0.30–0.56)이었다. 다만 병합요법 연구 전체가 같은 방향을 보이지는 않았다. 성별 차이가 작거나 남성에서 수치상 이득이 더 큰 시험도 있었으며, 2차 이후 치료와 수술 전후 치료에서도 결과가 혼재했다.
이 수치들은 남녀의 생존을 직접 비교하거나 면역치료 단독과 병합의 우열을 검증한 결과가 아니다. 비교군인 화학요법의 성과도 위험비에 영향을 준다. 한 성별에서만 통계적 유의성이 확인됐다고 해서 성별 간 치료 효과 차이가 입증되는 것도 아니다. 여성 참여자가 적으면 추정의 불확실성이 커지며, 여러 시험에서 남녀 신뢰구간이 겹쳤다. 상대적 이득과 함께 실제 생존기간 등 절대적인 결과를 살펴야 하는 이유다.
호르몬과 면역세포의 연결고리도 맥락에 따라 달랐다
리뷰에 포함된 별도 실험연구들은 가능한 생물학적 설명을 제시한다. 일부 생쥐 종양 모델에서는 안드로겐 수용체 신호가 암세포를 공격하는 CD8 T세포의 기능 저하와 탈진에 관여했다. 탈진은 지속적인 자극 속에서 T세포 기능이 저하된 상태를 뜻한다. 이 신호를 억제하면 종양 성장이 느려졌지만, 면역관문억제제의 추가 효과는 실험 조건에 따라 달랐다. 사람의 종양 시료와 생쥐에서 관찰된 T세포 상태도 일부 연구에서 서로 다른 양상을 보였다.
에스트로겐의 작용 역시 암종과 수용체 유형에 따라 달랐다. X·Y 염색체 관련 요인도 논의됐지만, 흡연력, 종양 돌연변이, 연령과 호르몬 상태 등 동반 변수의 영향을 구분해야 한다. 성차를 특정 호르몬 하나로 설명하거나 전임상 결과를 호르몬 억제 병용치료의 임상 효능으로 해석할 단계는 아니다.
직접 비교시험과 충분한 성별 분석이 필요하다
핵심 공백은 같은 조건에서 단독요법과 화학·면역 병합요법을 직접 비교하고 성별에 따른 효과 차이를 검증할 근거다. 리뷰가 소개한 2025년 유럽종양학회 발표에 따르면, PD-L1 발현율 50% 이상 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 PAULIEN 무작위시험은 첫 중간분석에서 치료 6주 후 반응 차이가 관찰되지 않아 종료됐다. 당시 분석 대상은 72명으로 성별 하위분석을 하기에는 부족했다. 이는 장기 생존이나 성별 효과가 같다는 결론을 뜻하지 않는다.
리뷰 연구진은 여성 비소세포폐암 환자 400명 이상에서 두 전략을 직접 비교할 IFEM 무작위 3상 시험의 연구비를 확보했다고 밝혔다. 이는 검증 계획이며 치료 결과는 아니다. 리뷰는 현재 성별이 암 치료 선택을 일상적으로 안내하는 기준은 아니며, 충분한 성별 참여자 수와 임상·분자 정보를 갖춘 연구가 필요하다고 결론지었다.
자세한 근거는 리뷰 전문과 PubMed 서지정보·초록에서 확인할 수 있다.
Accumulating evidence suggests that the immune system shows subtle but relevant differences between men and women. These differences may have an impact on cancer development and TME composition as well as responses to and adverse events elicited by immunotherapies. Several, albeit not all, clinical trials indicate a greater benefit from mono-immunotherapies over chemotherapies for male patients than for female patients, especially in non-small cell lung cancer and melanoma. Vice versa, female patients might benefit more from chemo-immunotherapies. In human as well as animal models, sex differences in cancer microenvironment composition were described, with partially divergent results. Sex-specific factors such as the levels of hormones, in particular testosterone and estrogen, or X- or Y-chromosome associated genes are likely to drive the observed differences, but are often confounded by external influences such as smoking behavior, diet, or UV exposure. Therefore, large clinical and mechanistic knowledge gaps remain regarding the influence of sex on cancer immunotherapies and strategies to optimize response in either sex. More clinical as well as experimental research in this field is required to close these knowledge gaps, and clinical trials should include large enough groups of male and/or female patients to allow robust sex-specific analyses.
이 리뷰는 기존 임상시험의 평균 효과만으로 놓칠 수 있는 성차와 이를 검증할 연구 조건을 정리했다. 연구자는 남녀 위험비를 나란히 제시하는 데서 나아가 성별 간 치료 효과 차이를 검증하고, 비교군의 성과와 절대 생존기간, 독성을 함께 평가해야 한다. 흡연력·종양 유전적 특성·호르몬 상태를 임상 및 시료 분석에 연결하면 성별 자체의 영향과 동반 요인의 영향을 구분하는 데 도움이 될 수 있다. 별도 동물실험이 제시한 호르몬–면역세포 연결고리는 후속 연구의 가설을 제공하지만, 환자의 치료 변경이나 호르몬 억제 병용을 뒷받침하는 임상 근거로 볼 수는 없다.