배경

대사기능장애 관련 지방간질환(MASLD)은 단순한 지방 축적을 넘어 간세포 손상과 염증을 동반하는 대사기능장애 관련 지방간염(MASH)으로 진행되는 대표적인 만성 질환이다. MASH 상태가 지속되면 간 조직에 콜라겐 등의 섬유성 결합 조직이 과도하게 쌓여 결국 간 섬유화로 이어진다. 이 과정은 간의 본래 기능을 상실하게 만들 뿐만 아니라, 심할 경우 간경변이나 간암을 유발하는 치명적인 결과다.

기존 간 섬유화 연구는 간 내부 염증 반응과 간 성상세포(HSC) 활성화에 집중했다. 간에 상주하는 면역세포가 HSC를 자극하는 기전은 널리 알려졌으나, 간 외부 장기인 비장이 간 섬유화에 미치는 구체적인 영향은 아직 상세히 밝혀지지 않은 상황이다. 비장 비대증이 만성 간 질환 환자에게서 자주 관찰되는데도 불구하고, 비장 면역세포가 간 섬유화를 조절하는 상세한 분자 및 세포 수준의 상호작용은 명확히 베일을 벗지 못했다.

핵심 발견

연구진은 MASLD 및 MASH 마우스 모델의 비장과 간 조직을 분석했다. 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq)으로 비장 내 면역세포가 보이는 유전자 발현 패턴 변화를 정밀하게 추적하는 방법을 활용한다. 분석 결과, MASH가 진행될 때 비장 내 CD8+ T세포가 전염증성 및 전섬유화성 표현형으로 재프로그래밍된다는 사실이 확인됐다. 이렇게 활성화된 비장 CD8+ T세포는 간으로 이동하거나 HSC와 직접 신호를 주고받으며 콜라겐 합성을 촉진한다.

연구진은 비장 CD8+ T세포와 HSC 사이의 분자적 통신 경로를 상세히 밝혀내는 성과를 올렸다. 세포 간 상호작용 분석 결과, 비장 CD8+ T세포가 분비하는 특정 단백질 리간드가 HSC 표면의 수용체와 결합해 섬유화 유전자를 유도하는 반응이 나타난다. CD8+ T세포의 염증 물질이 간으로 전달되어 HSC를 자극하고, 이로써 HSC가 콜라겐을 분비하는 근섬유아세포로 변환되는 기전이다. 이 신호 전달 경로를 차단하면 간 섬유화는 현저히 줄어든다. 기존 간 질환 치료 연구가 간 내부 염증 세포에 치중했던 것에서 비장이라는 외부 장기의 기여를 증명한 결과다.

의미와 전망

이번 발견은 MASH 치료제 개발에 새로운 방향성을 제시한다. 간 섬유화를 치료하기 위해 간 내부만을 공략하던 기존 방식에서 벗어나 비장-간 축이라는 광범위한 면역 네트워크를 제어하는 전략을 보여줬기 때문이다. 특히 만성 간 질환으로 인한 섬유화는 마땅한 치료제가 없는 난치성 영역에 속한다. 이로써 신호 경로 차단 기술의 가치가 남다르다는 분석이다.

다만 이 발견이 실제 임상에 적용되려면 몇 가지 과제를 선제적으로 해결해야 한다. 동물의 면역계와 인간의 면역계는 복잡성 면에서 차이가 크기 때문에 환자 유래 세포나 임상 샘플을 활용한 추가 연구가 뒤따라야 할 것이다. 다음으로 비장 CD8+ T세포의 활성을 억제할 때 발생할 수 있는 전신 면역 저하 문제를 최소화해야 하는 과제가 놓여 있다. CD8+ T세포는 외부 바이러스 감염이나 암세포를 억제하는 기능을 수행하므로, 간 섬유화만을 표적해 비장 내 특정 세포군만 선택적으로 제어하는 정밀 약물 전달체 개발이 필수적이다.