SMA 유전자치료 EXG001-307, 발현 조절·뇌척수액 투여로 모델 생쥐 생존 연장
SMN 발현량과 전달 위치를 함께 조절하다
척수성 근위축증(SMA) 유전자치료 후보 EXG001-307이 신생 SMA 모델 생쥐에서 용량 의존적으로 생존과 운동기능을 개선했다. 최고 시험 용량군의 중앙생존기간은 373일로, 용매 대조군의 15일보다 길었다. Molecular Therapy에 발표된 이번 전임상 연구는 치료 유전자 발현을 무조건 높이기보다 조직별 발현량과 투여 경로를 함께 조절하는 접근의 가능성을 보여줬다.
기존 SMA 유전자치료는 임상적 이점을 보였지만 간독성 등 안전성 문제가 보고돼 왔다. 연구진은 바이러스 벡터의 양뿐 아니라 전달된 유전자가 만드는 SMN 단백질의 과도한 발현에도 주목했다. EXG001-307은 아데노연관바이러스(AAV)9 운반체에 인간 시냅신1(hSyn1) 프로모터와 CMV 인핸서라는 유전자 발현 조절 요소를 조합한 후보물질이다. 중추신경계에서 필요한 발현을 확보하면서 말초조직의 과도한 발현을 줄이는 것이 설계 목표였다.
발현을 높인 후보가 항상 유리하지는 않았다
연구진은 SMNΔ7 생쥐에서 여러 유전자 구성체를 비교하고 생존을 주요 선별 지표로 삼았다. EXG001-307의 SMN 유전자에 코돈 최적화를 적용해 발현을 높인 EXG001-340은 정맥 투여량 2 × 10¹⁴ vg/kg에서 중앙생존기간 205일을 기록해 EXG001-307의 35일보다 길었다. vg는 벡터 유전체 수를 뜻한다.
그러나 4 × 10¹⁴ vg/kg에서는 EXG001-340의 중앙생존기간이 29.5일로 짧아진 반면 EXG001-307은 191일이었다. 연구진은 이를 과도한 SMN 발현의 위해 가능성을 뒷받침하는 결과로 해석했다. 다만 고용량 EXG001-340군에서 포괄적인 부검·조직병리 평가를 수행하지 않아, 조기 사망의 원인이나 안전한 발현 범위를 확정한 것은 아니다.
생쥐 효능시험과 영장류 독성시험을 구분해 읽어야
용량탐색시험에서는 생후 1일의 SMA 모델 생쥐에 EXG001-307을 네 용량으로 뇌실 내 단회 주사했다. 최저 용량인 마리당 2 × 10¹⁰ vg에서 중앙생존기간은 23일, 최고 용량인 2 × 10¹¹ vg에서는 373일이었고 최장 생존기간은 501일이었다. 체중 증가와 몸을 바로 세우는 반사, 이동 능력도 개선됐다.
별도의 투여 경로 비교에서는 뇌실 내 투여가 정맥 투여보다 유리한 결과를 보였다. 다만 비교에 다른 실험의 생존자료를 재사용했고 투여량도 달라, 차이를 경로만의 효과로 해석하기는 어렵다.
랫드와 어린 게잡이원숭이의 안전성시험에는 임상 개발에서 사용할 요추부 척수강 내 투여를 적용했다. 두 방식 모두 뇌척수액에 벡터를 전달하지만 주사 위치는 다르다. 또한 뇌척수액 투여가 벡터를 뇌와 척수에만 가두는 것은 아니다. 원숭이에서도 간·심장 등 말초조직에 벡터 유전체가 검출됐다.
일시적 이상 소견과 임상 근거의 한계
랫드에서는 16주 관찰 후 치료 관련 척수·후근신경절 병변이 확인되지 않았다. 원숭이 32마리의 독성시험에서는 4주째 감각신경 세포체가 모인 후근신경절(DRG)에 미미하거나 경도의 병변이 관찰됐다. 대조군에도 유사 소견이 있었으나 고용량군 일부에서는 축삭병증의 정도가 조금 더 컸다. 26주째 부검에서는 해당 병변이 소실됐다.
고용량 원숭이 한 마리에서는 투여 15일째 간효소 AST와 ALT가 각각 기저치의 7.96배와 2.6배로 일시 상승했다가 27일째 회복됐다. 따라서 간효소 상승이나 DRG 병변이 전혀 없었다고 설명할 수 없다. 연구진은 전체 평가를 바탕으로 최고 시험 용량을 무유해영향관찰용량(NOAEL)으로 판단했다.
논문은 연구자 주도 임상시험(NCT06888661)에서 환자 3명에게 이미 투여했다고 기술한다. 그러나 구체적인 환자 특성·평가변수·추적 결과를 제시하지 않아 사람에서의 효능이나 기존 치료 대비 우월성을 판단할 수 없다. 원숭이 시험에서도 기존 치료 설계의 대조 벡터와 직접 비교하지 않았다. 일부 저자는 개발사 지분·고용 및 관련 특허 이해관계를 공개했다.
연구 설계와 결과는 논문 원문과 서지·초록 기록에서 확인할 수 있다.
Spinal muscular atrophy (SMA) is a severe neurogenetic disorder and the leading inherited cause of infant mortality. Although the available gene therapy has shown substantial efficacy in treating SMA, safety concerns, including hepatotoxicity underscore the need for optimization. In this study, our findings challenge the prevailing "more-is-better" paradigm, demonstrating that both insufficient and excessive transgene expression are suboptimal. To maximize therapeutic benefit while minimizing risk, we extensively optimized the expression cassette in AAV-based constructs and selected EXG001-307, an intra-CSF delivered AAV9 gene therapy engineered for tissue-selective and quantitatively controlled SMN expression . Comparative studies demonstrated that intra-CSF administered EXG001-307 may offer improved efficacy and safety relative to the other candidates. In subsequent IND-enabling studies, EXG001-307 demonstrated dose-dependent improvements in survival, body weight gain, and motor function in SMA model mice. Safety evaluations in rats and juvenile nonhuman primates further confirmed a favorable safety profile, with no evidence of systemic toxicity or sustained DRG pathology. Analyses in vector genome biodistribution and transgene expression revealed robust CNS transduction consistent with therapeutic benefit. These findings support clinical translation of EXG001-307 and highlight the importance of vector genome engineering and targeted delivery for safe and effective gene therapies.
이 연구는 SMA 유전자치료 후보를 평가할 때 벡터 투여량, 유전자 발현 강도, 조직별 분포를 함께 살펴야 한다는 근거를 제공한다. 발현을 높인 변형체가 낮은 용량에서는 유리하고 높은 용량에서는 불리했던 결과는 발현 증강만으로 후보를 선별하기 어렵다는 점을 보여준다. 다만 과발현이 조기 사망을 일으킨 구체적 기전과 안전한 발현 범위는 추가 검증이 필요하다. 생쥐의 생존·운동기능 개선과 원숭이의 독성·분포 평가는 임상 개발을 뒷받침하지만 환자의 장기 안전성이나 기존 치료 대비 이점을 입증하지는 않는다. 후속 임상에서는 요추부 척수강 내 투여 후의 효능과 간·감각신경계 안전성을 함께 확인해야 한다.