두경부암 수술 후 니볼루맙 병용으로 재발률 낮췄으나 독립 평가 불일치 쟁점
배경
두경부 편평세포암은 전 세계적으로 높은 발생률을 보이는 대표적인 암종이다. 보통 초기 단계를 지난 국소 진행형 두경부 편평세포암(locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck, LA-SCCHN) 환자군에는 수술 후 표준 치료인 시스플라틴(cisplatin) 화학요법과 방사선 치료를 함께 진행한다. 문제는 이와 같은 치료를 적용하더라도 환자의 절반 정도가 2년 이내에 재발을 경험한다는 사실이다. 재발 환자의 예후가 매우 불량한 탓에 수술 후 재발률을 낮출 보조요법은 오랜 과제로 꼽혀왔다.
지난 20여 년 동안 이 고위험군 환자를 대상으로 표준 치료의 효과를 넘어서는 새로운 병용요법 연구가 다수 시도되었으나 뚜렷한 결실이 없었다. 최근 면역관문억제제가 여러 고형암에서 두각을 나타냄에 따라 두경부암 치료에도 이를 결합하려는 연구가 추진됐다. 대표적 면역관문억제제인 니볼루맙(nivolumab)을 기존 표준 치료에 병용해 재발 예방 효과를 검증하는 NIVOPOST-OP 임상시험은 이러한 기대 속에서 출발하게 된다.
핵심 발견
GORTEC이 주도한 NIVOPOST-OP 3상 임상시험은 수술을 마친 고위험 LA-SCCHN 환자를 대상으로 진행됐다. 연구진은 환자들을 표준 치료인 시스플라틴 기반 화학방사선요법 단독 투여군과 니볼루맙 병용 투여군으로 무작위 배정해 치료 성적을 비교했다. 임상시험의 1차 평가변수는 연구자가 판정한 무질병생존기간(disease-free survival, DFS)을 기준으로 삼았다.
평가 결과 니볼루맙 병용군은 대조군 대비 질병 재발 혹은 사망 위험을 24% 감소시켰다. 위험비(hazard ratio, HR)는 0.76(95% 신뢰구간[confidence interval, CI] 0.60–0.98), 유의 확률은 0.034를 기록했다. 3년 DFS 비율은 니볼루맙 병용군이 63.1%로 대조군의 52.5%보다 10.6%포인트 높은 수치를 나타냈다. 종양 세포의 PD-L1 발현 여부와 관계없이 일관된 치료 혜택이 확인된 부분도 긍정적이다.
그러나 세부 분석에서 중요한 쟁점이 발생했다. 임상시험의 객관성 확보를 위해 실시한 눈가림 독립 중앙 평가(blinded independent central review, BICR) 결과는 연구자 평가와 상반됐다. BICR 기준 니볼루맙 병용군의 HR은 0.89(95% CI 0.69–1.14)로 통계적 유의성을 만족하지 못했다. 독립적 평가 기준으로는 치료 유효성을 입증하지 못한 셈이다. 이처럼 평가 주체에 따라 결과가 엇갈리며 데이터 해석에 신중함이 요구된다.
의미와 전망
NIVOPOST-OP 임상시험은 재발률 감소라는 임상적 성과를 거두었으나 가이드라인 개정으로 이어지기까지는 해결할 과제가 있다. 의학 저널 란셋(The Lancet) 논평은 평가 방식 불일치 외에도 두 가지 의문을 추가로 제기했다.
첫째는 원격 전이 재발의 억제 효과가 확인되지 않았다는 사실이다. 니볼루맙 병용요법은 국소 부위 재발은 제어했으나 전신으로 퍼지는 원격 전이는 차단하지 못했다. 논평 저자들은 환자들이 수술 후 방사선 치료 전에 이미 감지되지 않은 미세한 국소 재발 병변을 가졌을 가능성에 무게를 둔다. 즉 이번 결과는 재발 자체를 예방했다기보다 조기에 발생한 국소 재발을 니볼루맙으로 치료하여 통제한 결과라는 해석이 나온다.
둘째는 환자들의 모니터링 일정 관리가 투명하게 공개되지 않았다는 부분이다. 환자들이 사후 추적 조사 일정을 엄격히 준수했는지, 정기 검사 누락 데이터를 통계에 어떻게 반영했는지 명확한 정보가 보고되지 않았다. 이는 두 환자군 간의 재발 진단 시점 불균형을 유발했을 여지가 있다. 향후 보조요법 가이드라인 확립을 위해서는 누락된 검사 데이터가 결과에 미치는 영향을 면밀히 규명해야 한다.
The NIVOPOST-OP investigators1 should be congratulated for their foresight in anticipating the biologically plausible benefits of integrating immunotherapy into the curative-intent treatment setting for head and neck cancer, alongside the KEYNOTE-689 results.2 The trial can be said to have met its primary endpoint, since investigator-assessed disease-free survival was statistically significantly greater when nivolumab was administered (hazard ratio [HR] 0·76, 95% CI 0·60–0·98; p=0·034).1 However, three considerations warrant reflection in our view.
이번 연구 결과는 실제 진료 현장에서 보조요법 처방 결정을 내릴 때 중요한 참고 자료가 될 전망이다. 특히 수술 후 재발 고위험군으로 분류된 국소 진행형 환자에게 표준 화학방사선요법 이후 추가 치료 옵션으로 니볼루맙 병용을 적극적으로 고려해볼 환경이 조성됐다. 예를 들어 림프절 전이가 다발성으로 나타났거나 수술 절제면에 암세포가 남아 재발 우려가 높은 환자가 주 대상이다. 의료진은 이들에게 니볼루맙 보조요법을 선제적으로 투여해 국소 재발 속도를 늦추는 시나리오를 설계하게 된다. 다만 독립 평가 위원회의 분석에서 통계적 유의성이 부족했던 만큼, 의료진은 개별 환자의 임상적 특성과 이상 반응 위험을 면밀히 평가하여 투여 여부를 신중히 판단해야 한다.