유전자 스위치 켜는 3차원 분자 다리, RNA 결합 단백질 hnRNPK의 전사 제어 기전
배경
유전체 DNA 중 유전자 발현을 조절하는 활성 부위인 인핸서(enhancer)와 촉진 부위인 프로모터(promoter) 사이의 상호작용은 오랜 수수께끼였다. 인핸서는 유전자와 멀리 떨어져 있으나 3차원 공간에서 크로마틴 루프(chromatin loop)를 형성해 프로모터와 접촉하며 유전자를 활성화한다. 학계는 코헤신(cohesin)이나 메디에이터(mediator) 복합체를 주요 연결 고리로 주목해 왔다. 그러나 이러한 물리적 접촉이 실제 유전자를 전사(transcription)하는 RNA 중합효소 II(RNA polymerase II, Pol II)의 소집으로 이어지는 과정은 베일에 싸여 있었다. 특히 이들 영역에서 전사되는 비암호화 RNA(non-coding RNA)의 구체적인 구조적 역할은 규명되지 않은 상태였다. 유전자 발현의 시작 메커니즘을 규명하려면 루프 형성과 전사 효소 결합을 잇는 분자 매개체를 찾아야 했다.
핵심 발견
중국과학원(CAS) 쉐위안차오(Xue Yuanchao) 교수 연구팀은 RNA 결합 단백질 hnRNPK가 두 영역의 소통을 주도하고 Pol II를 소집하는 분자 다리라는 사실을 밝혀냈다. 연구팀은 RNA 상호작용을 포착하는 RIC-seq(RNA in situ conformation sequencing)와 HiChIP, CUT&Tag, 초고해상도 이미징 기술로 이 기전을 시각화했다.
인핸서에서 전사되는 활성화 RNA(enhancer RNA, eRNA)와 프로모터 주변의 상류 반대방향 RNA(upstream antisense RNA, uaRNA)가 결합할 때 hnRNPK가 두 RNA에 동시에 결합하는 현상이 확인됐다. 이러한 복합체 형성은 크로마틴 루프 구조를 안정화하는 데 기여하는 것으로 나타났다. hnRNPK는 스스로 뭉치는 액체-액체 상분리(liquid-liquid phase separation, LLPS)를 유도해 내부에 빈 공간이 있는 응집체를 만드는 특성을 보였다. 이 응집체는 Pol II의 RPB3 서브유닛과 직접 결합해 전사 효소를 촉진 부위로 끌어당기는 역할을 한다.
연구팀이 세포 내 hnRNPK를 급격히 고갈시키자 루프 상호작용이 약화되고 Pol II 소집이 차단되며 전반적인 전사 활성이 억제되는 현상이 관찰됐다. 나아가 오-클라인 증후군(Au-Kline syndrome) 환자의 hnRNPK 유전자 변이(c.953+1dupG)가 유도하는 병리 영향도 조사했다. 변이형 마우스 모델에서 hnRNPK 응집체는 액상이 아닌 단단한 젤(gel) 상태로 변형되는 양상을 보였다. 이 물리적 변형이 루프 형성을 방해하고 전사 효소 동원을 막아 발달 장애를 유발한다.
의미와 전망
이번 연구는 분자생물학 분야의 핵심 질문이었던 인핸서-프로모터 상호작용이 전사로 연결되는 기전을 명확히 규명했다. 크로마틴 루프 형성과 Pol II 소집이 hnRNPK와 상분리 현상으로 긴밀히 연계되어 있음이 확인됐다. 이는 RNA가 단순한 정보 전달자를 넘어 3차원 유전체 구조를 결정하고 발현을 조절하는 골격 역할을 수행함을 보여준다.
생체 내 응집체의 상태 변화가 질병의 직접 원인임을 입증해 치료제 개발 방향도 새로이 제시했다. 오-클라인 증후군처럼 변이로 응집체가 젤화되는 현상을 방지하거나 정상 액체 상태로 환원하는 방식의 접근이 가능해질 전망이다.
다만 상분리 제어 기술을 의약품 개발로 연결하기까지 해결 과제도 존재한다. 세포 내 다양한 단백질 응집체 중 표적 유전자에만 작용하는 특정 응집체를 선택 조절하는 정밀함이 요구된다. 전신적 전사 억제나 부작용을 피할 약물 전달 체계 확보도 과제다.
Nature Genetics, Published online: 19 August 2026; doi:10.1038/s41588-026-02711-xEnhancers activate genes through long-range chromatin looping, but how these regulatory elements communicate with gene promoters and trigger transcription has remained unclear. We show that the RNA-binding protein hnRNPK acts as a molecular bridge that connects enhancer–promoter communication with recruitment of RNA polymerase II.
이번 연구 결과는 신약 개발 분야에서 상분리 현상 조절을 표적으로 하는 새로운 형태의 치료제 설계에 적용될 수 있다. 특히 오-클라인 증후군과 같은 희귀 발달 장애 치료를 위한 신약 스크리닝 플랫폼 구축이 유력한 시나리오다. hnRNPK 단백질의 변이형 응집체가 액체에서 젤로 전환되는 과정을 실시간으로 분석해 이를 차단하는 소분자 화합물 후보물질을 발굴하는 정밀 분석 시스템의 개발이 가능하다.
또한 비암호화 RNA인 eRNA와 uaRNA 사이의 결합을 방해하거나 촉진하는 핵산 치료제 개발로 응용 범위가 확장될 수 있다. 전사 과정을 분자 수준에서 미세 조정할 수 있는 RNA 간섭 기술을 결합하면, 특정 질병 관련 유전자의 발현을 정밀하게 제어하는 정밀 의료 구현도 가능해진다. 이는 기존 단백질 표적 치료제의 한계를 극복하고 난치성 질환의 유전적 원인을 직접 공략하는 새로운 수단을 제공할 것으로 기대된다.