배경: 복제된 유전자와 복잡한 뇌의 진화

척추동물 진화 초기에 일어난 전체유전체중복(WGD)에서 유래한 복제 유전자가 뇌 세포 유형의 다양화에 기여했다는 연구 결과가 Nature에 발표됐다. 인간·생쥐·도마뱀·칠성장어와 무척추 척삭동물인 창고기의 뇌 전사체를 비교한 연구다. 분석 결과는 이 복제 유전자들인 오노로그가 세포 유형별 정체성 형성에 관여했으며, 중복 발생 이후에도 오랫동안 세포 유형 진화에 활용됐다는 해석을 뒷받침한다.

유전자는 유전체 전체가 복제될 때뿐 아니라 일부 구간이 중복될 때도 늘어난다. 남은 복제본들은 기존 역할을 나눠 맡거나 새로운 역할을 얻을 수 있다. 그러나 두 중복 방식이 척추동물 뇌의 복잡성에 각각 얼마나 기여했는지는 불분명했다. 서로 먼 종의 세포 유형을 어떤 기준으로 대응시킬지도 핵심 과제였다.

핵심 발견: 새로운 기능의 획득보다 기존 역할의 분담

연구진은 척추동물 4종의 유년기 또는 성체 뇌 단일세포·단일핵 RNA 데이터를 재분석하고, 새로 확보한 창고기 뇌 데이터와 비교했다. 창고기 뇌 분석에는 신경세포 3,217개와 비신경세포 2,351개가 포함됐다. 종간 매핑 도구인 SAMap과 유전자 발현을 조절하는 전사인자의 보존된 발현 양상으로 세포 유형군의 대응 관계를 검토한 방식이다.

척추동물 사이에서는 주요 세포 유형군을 규정하는 전사인자 프로그램이 보존돼 있었다. 반면 창고기의 신경세포 대부분은 특정 척추동물 세포 유형군과 일대일로 대응하지 않았다. 척추동물 4종 모두에서 오노로그는 세포 유형군을 구별하는 표지 유전자에 유의하게 많이 포함됐지만, 소규모 중복 유전자에서는 반대 경향이 나타났다. 중복 시기의 차이를 고려한 분석에서도 오노로그와 표지 유전자의 연관성이 더 컸다는 결과다.

발현 양상이 갈라진 방식도 분석했다. 추론한 조상 상태와 비교했을 때, 분석 대상 중복 유전자군의 표지 사용 변화 중 약 78%는 기존 역할을 복제본들이 나눠 맡는 하위기능화, 약 21%는 새로운 역할의 획득으로 분류됐다. 오노로그만의 비율이나 생화학적 기능을 직접 측정한 값은 아니다. 여러 세포 유형에 걸쳐 특정 복제본의 발현이 우세하게 유지되는 경향은 유전자 발현량의 균형에 작용하는 선택과 부합했다.

기전 검토는 신경세포를 지지하는 대교세포에 집중됐다. 창고기 신경교세포에서는 척추동물 대교세포 아형을 구별하는 SoxE·Olig 계열 전사인자가 함께 발현됐다. 연구진은 이를 조상 세포의 조절 체계가 유전자 중복 이후 분담됐다는 모델을 지지하는 근거로 해석했다. 창고기 SoxE 변이 실험도 수행했으나, 그림 3h에 제시된 관련 전사인자와 신경교세포 표지의 발현 비교는 모두 통계적으로 유의하지 않았다. 이 비교만으로 SoxE의 기능적 효과가 확정됐다고 보기는 어렵다.

의미와 전망: 오래된 복제본의 지속적 활용과 인과 추론의 한계

인간·생쥐·닭의 소뇌핵 흥분성 신경세포를 추가 분석한 결과에서도 오노로그와 세포 유형별 표지의 연관성이 확인됐다. 기존에 실험으로 검증된 표지 20개 중 13개가 오노로그였다. 고대의 유전자 중복으로 생긴 복제본이 훨씬 뒤에 등장한 세포 유형의 분화에도 활용됐다는 해석을 지지하는 사례다.

다만 세포 정체성과의 연관성만으로 오노로그가 새로운 세포 유형의 출현에 반드시 필요했다고 입증한 것은 아니다. 조상 발현 상태는 현생 종에서 추론했으며, 분석법이 새로운 기능 획득보다 하위기능화를 더 쉽게 검출할 가능성도 남는다. 연구진 역시 전체유전체중복이 모든 계통에서 새로운 세포 유형을 낳는 것은 아니고, 유전자 조절망 등 다른 변화도 함께 작용했을 것으로 봤다.

연구 대상과 분석·실험 결과, 해석의 한계는 Nature 원문에서 확인할 수 있다.