메틸프레드니솔론 유래 지질 입자로 대장 병변에 직접 전달하는 mRNA 염증성 장질환 치료
배경
크론병과 궤양성 대장염으로 대표되는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 장관 내 만성 염증이 지속되는 난치성 질환이다. 환자들은 잦은 재발과 복통, 혈변에 시달리며 평생 약물을 투여받아야 하는 경우가 많다. 현재 임상에서는 증상을 가라앉히기 위해 코르티코스테로이드나 생물학적 제제, 면역억제제를 주로 처방한다. 하지만 이런 약제는 장기간 투여 시 전신 면역 억제, 골밀도 감소, 감염 위험 증가 같은 심각한 독성을 일으키기 쉽다. 병변 부위에만 선택적으로 작용하지 못하고 혈류를 타고 전신으로 퍼져나가는 까닭이다.
기존 저분자 화합물과 항체 치료제는 과도하게 분비된 염증성 단백질을 차단하는 데 치중해 손상된 점막 환경을 근본적으로 회복시키는 데는 한계가 따랐다. 점막 치유와 면역 항상성을 능동적으로 회복시키기 위한 대안으로 표적 단백질을 직접 체내에서 합성하는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA) 기술이 주목받았다. 그러나 경구 투여나 정맥 주사 경로로는 위장관의 가혹한 소화 효소 환경과 두터운 점액 장벽을 뚫고 대장 병변 세포 내부로 유전 물질을 온전히 전달하기 어려웠다. 간 독성을 줄이면서 염증이 발생한 장 점막에만 mRNA를 집어넣을 고효율 국소 전달체 개발이 절실했던 이유다.
핵심 발견
연구진은 소염 작용을 지닌 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 골격 자체에 주목해 새로운 이온화 지질을 합성하고 지질나노입자(lipid nanoparticles, LNP)를 제작했다. 합성 화합물 중 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 유래 지질을 기반으로 제작한 MP2 LNP를 최적 선도 제형으로 선정했다. MP2 제형은 직장을 거쳐 장관 내로 국소 투여했을 때 염증 부위 상피와 점막하층 깊숙이 침투하도록 설계됐다.
동물 생체 내(in vivo) 평가 결과 MP2 LNP의 전달 효율은 기존 미국 식품의약국(FDA) 승인 코로나19 백신에 쓰인 SM-102 LNP 대비 15배 높게 나타났다. 연구진은 강력한 면역 억제 및 염증 조절 기능을 지닌 사이토카인인 인터루킨-35(interleukin-35, IL-35) mRNA를 MP2 입자에 봉입해 동물 모델에 투여했다. 덱스트란 황산나트륨(DSS)으로 유도한 급성 및 만성 대장염 마우스 모델에 MP2-IL-35를 직장으로 국소 주입하자 질환 활성도 지수와 조직학적 점수가 크게 호전됐다. 염증으로 인해 짧아졌던 대장 길이가 정상 수준으로 보존됐으며 종양괴사인자알파(TNF-α)를 비롯한 전염증성 사이토카인 수치도 급감했다.
환자 조직을 이용한 검증에서도 일관된 치료 반응이 관찰됐다. 대장 내시경 검사로 채취한 인간 대장 생검 조직을 체외 배양(ex vivo)한 실험에서 MP2 LNP는 점막 조직 속 면역세포와 상피세포, 혈관 내피세포 전반으로 mRNA를 원활히 침투시켰다. 실제 염증성 장질환 환자 유래 조직에 MP2-IL-35를 처리했을 때는 조직 파괴를 주도하던 작동 T세포(effector T cell) 군집이 줄어들고 면역 균형을 잡는 조절 T세포(regulatory T cell, Treg) 분율이 늘어나 비정상적인 면역 환경이 재편됐다.
의미와 전망
이번 연구는 전신 부작용 탓에 장기 사용이 제한되던 스테로이드 제제를 구조 변형해 안전한 약물 전달체로 탈바꿈시켰다는 점에서 독창적이다. 기존 정맥 주사형 LNP 제형이 대부분 간에 축적되던 전달 한계를 벗어나 직장 투여 경로로 병변 부위에 정확히 안착시켰다. 면역 억제 단백질인 IL-35를 장 점막 세포들이 직접 발현하게 만듦으로써 지속적인 항염증 미세환경을 조성할 수 있음을 증명했다.
실제 임상 적용까지는 정밀한 공정 확립과 장기 안전성 검증이 뒤따라야 한다. 쥐 모델과 비교해 장벽이 두껍고 점액 분비량이 많은 인체 대장 환경에서 직장 관장액 형태나 좌제 제형이 얼마나 균일하게 작용할지 면밀한 약동학 분석이 요구된다. 대장염 환자마다 점막 궤양의 깊이와 장내 미생물총 분포가 상이하므로 병변 침투 재현성을 추가 평가하는 후속 연구가 필수적이다. 제조 공정의 대량 생산화와 보관 안정성 확보 역시 상용화 단계의 주요 과제로 꼽힌다.
Inflammatory bowel disease (IBD) is an incurable disorder that requires long-term management, which is limited by suboptimal efficacy and systemic toxicity of current treatments. We developed a series of glucocorticoid-derived ionizable lipids and formulated them into lipid nanoparticles (LNPs) for rectal and lesion-localized mRNA delivery. MP2 LNPs, the lead formulation based on a methylprednisolone-derived ionizable lipid, showed a 15-fold higher delivery efficiency in vivo than the FDA approved SM102 LNPs. When loaded with interleukin-35 (IL-35) mRNA, MP2 LNPs (MP2-IL-35) ameliorated colitis in acute and chronic IBD mouse models, as shown by improved clinical scores, preserved colon length, and reduced pro-inflammatory cytokines. In ex vivo human colonic biopsies, MP2 LNPs enabled effective mRNA delivery in immune, epithelial and endothelial cells. Moreover, in biopsies from patients with IBD, MP2-IL-35 LNPs significantly reshaped effector and regulatory T cell subsets. Together, these findings support MP2-IL-35 LNPs as a promising mRNA therapy for IBD.
임상 현장에서 난치성 궤양성 대장염 환자들은 전신 스테로이드 제제나 고가 생물학적 제제에 반응하지 않거나 심각한 기회감염을 겪는 경우가 빈번하다. 메틸프레드니솔론 유래 LNP 기술은 이러한 미충족 의료 수요를 겨냥해 병변 부위에 직접 약물을 투입하는 좌제나 관장 형태의 국소 mRNA 치료제로 구현될 수 있다. 전신 혈관으로 유입되는 지질과 약물 노출을 최소화하기 때문에 쿠싱증후군이나 감염증 위험을 획기적으로 낮추면서 장기 유지 요법에 적용하기 적합하다.
산업적 측면에서는 간 질환에 편중되어 있던 LNP 기술의 적용 장기를 소화기계 점막으로 확장하는 교두보가 마련됐다. IL-35 단백질뿐만 아니라 점막 재생 인자나 항염증 유전자를 코딩하는 다양한 mRNA 화합물 파이프라인으로 확장이 용이해 플랫폼 기술로서의 사업화 가치가 높다.